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Id: lil-774232
Autor: Silva, Marianne Rocha Simões.
Título: Avaliação fenotípica in vitro de novas amidinas aromáticas sobre Trypanosoma cruzi / Phenotypic screening in vitro of novel aromatic amidines on trypanosoma cruzi.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2015. xiv,85 p. ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma doença negligenciada endêmica em diferentes regiões empobrecidas da América Latina. O tratamento, baseado em dois nitroderivados, Nifurtimox e Benzonidazol(Bz), é insatisfatório, demandando a busca de novos fármacos com ação tripanocida que sejam mais seletivos e eficazes. Nesse âmbito, o presente trabalho busca a identificação de novos agentes antiparasitários para a DC, explorando a avaliação fenotípica de novas amidinas aromáticas sintéticas in vitro incluindo ensaios de combinação entre estes compostos. Dez novas amidinas foram testadas sobre tripomastigotas sanguíneos e amastigotas de diferentes cepas do T. cruzi (Y eTulahuen) e também sobre células de mamífero hospedeiras (linhagem L929 ecélulas cardíacas) para determinar seu perfil eficácia e de toxicidade,respectivamente. Dentre as moléculas testadas (apresentando um ou dois grupamentos catiônicos terminais), cinco foram mais ativas sobre tripomastigotas sanguíneos que o fármaco de referência (Bz), sendo uma delas, a DB2267(molécula dicatiônica) a mais eficaz, exibindo EC50 de 0,23 miM e um índice de seletividade (IS) de 417. Esta diamidina foi 28 vezes mais ativa e cerca de três vezes mais seletiva que Bz. Para determinar se a combinação de duas amidinas teria um efeito tripanocida superior ao seu uso em monoterapia, tripomastigotas sanguíneos foram incubados com DB2267 e DB2236 em proporções fixas e os resultados mostraram apenas um efeito aditivo com sigmaFIC<4. Interessantemente,quando formas intracelulares foram expostas à DB2267, sua atividade foi relacionada à cepa do parasito, sendo eficaz (EC50 = 0.87 ± 0.05 miM) contra DTU II(cepa Y), mas não contra um representante da DTU VI (Tulahuen), mesmo quando utilizamos veículo diferente do DMSO (beta-ciclodextrina)...

Chagas disease (CD), caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is a neglecteddisease endemic in different poor areas of Latin America. The treatment, based ontwo nitroderivatives, Nifurtimox and Benznidazole (Bz), is unsatisfactory, demandingthe screening of new potential trypanocidal drugs more selective and potent. In thisscope, the present work deals with the identification of new anti-parasitic agents forCD, exploring the phenotypic screening of novel synthetic aromatic amidines in vitroand also combination assays between these compounds. The novel ten amidineswere tested against bloodstream trypomastigotes (BT) and amastigote forms ofdifferent T.cruzi strains (Y and Tulahuen) and were also evaluated on mammalianhost cells (L929 cells and cardiac cells) to check their toxicity profile. Among thesemolecules, five were more active against BT than the reference drug (Bz), being oneof them, the DB2267 (a dicationic molecule) the most potent, exhibiting an EC50value of 0.23 µM and a selectivity index (SI) of 417. This diamidine was 28-fold moreactive and about 3 times more selective than Bz. To ascertain if the combination oftwo amidines could improve their trypanocidal activity, BT were incubated withDB2267 and DB2236 in fixed-ratio proportions and the data showed only an additiveeffect with sigmaFIC<4. Interestingly, when intracellular forms were exposed to DB2267,its activity was related to the parasite strain, being effective (EC50 = 0.87 ± 0.05 miM)against DTU II (Y strain) but not against one representative of DTU VI (Tulahuen)even using different vehicles (beta-cyclodextrins and DMSO)...
Descritores: Amidinas/análise
Doença de Chagas/tratamento farmacológico
Doença de Chagas/transmissão
Doenças Negligenciadas
-Leishmaniose Cutânea
Limites: Animais
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas


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Id: lil-732522
Autor: Santos, Christian Fausto Moraes dos; Campos, Rafael Dias da Silva.
Título: Apontamentos acerca da Cadeia do Ser e o lugar dos negros na filosofia natural na Europa setecentista / Notes on the Chain of Being and the place of blacks in eighteenth-century European natural philosophy
Fonte: Hist. ciênc. saúde-Manguinhos;21(4):1215-1234, Oct-Dec/2014.
Idioma: pt.
Resumo: Por meio da análise de obras acadêmicas produzidas por filósofos naturais no século XVIII, pretendemos discutir algumas ideias recorrentes acerca da Grande Cadeia do Ser. Para tal, analisamos as relações entre filosofia e teologia natural no período. Reavaliamos ainda alguns elementos da Cadeia do Ser, investigando autores que discorreram sobre o tema em seus escritos. Por fim, elencamos um ponto específico das discussões setecentistas sobre a scala naturae, qual seja, as diversas e nem sempre convergentes ideias de que, a partir de características específicas, haveria diferenças entre os homens, bem como seu consequente lugar na Cadeia do Ser.

This examination of academic works produced by eighteenth-century natural philosophers discusses some recurring ideas about the Chain of Being. To this end, the article analyzes the relations between natural philosophy and theology during the period. It also re-evaluates some elements of the Chain of Being through an exploration of authors who addressed the topic in their writings. Lastly, it identifies a specific element within eighteenth-century discussions of scala naturae, to wit, the various and not always convergent ideas about whether there are differences between humans based on specific characteristics and, consequently, about the places they occupy in the chain of being.
Descritores: Hiperlipidemias/sangue
Ubiquinona/análogos & derivados
-Consumo de Bebidas Alcoólicas/efeitos adversos
Amidinas/farmacologia
Antídotos/metabolismo
Índice de Massa Corporal
Doença das Coronárias/sangue
Hipertensão/sangue
Peroxidação de Lipídeos/efeitos dos fármacos
Lipoxigenase/farmacologia
Hepatopatias/sangue
Oxirredução/efeitos dos fármacos
Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos
Estresse Oxidativo/fisiologia
Análise de Regressão
Fatores de Risco
Espectrofotometria
Fumar/efeitos adversos
Triglicerídeos/sangue
Ubiquinona/sangue
Ubiquinona/efeitos dos fármacos
Limites: Adulto
Feminino
Seres Humanos
Masculino
Meia-Idade
Tipo de Publ: Estudo Comparativo
Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-686573
Autor: Fernandes, K.S.; Silva, A.H.M.; Mendanha, S.A.; Rezende, K.R.; Alonso, A..
Título: Antioxidant effect of 4-nerolidylcatechol and -tocopherol in erythrocyte ghost membranes and phospholipid bilayers
Fonte: Braz. j. med. biol. res = Rev. bras. pesqui. méd. biol;46(9):780-788, 19/set. 2013. graf.
Idioma: en.
Resumo: 4-Nerolidylcatechol (4-NC) is found in Pothomorphe umbellata root extracts and is reported to have a topical protective effect against UVB radiation-induced skin damage, toxicity in melanoma cell lines, and antimalarial activity. We report a comparative study of the antioxidant activity of 4-NC and α-tocopherol against lipid peroxidation initiated by two free radical-generating systems: 2,2′-azobis(2-aminopropane) hydrochloride (AAPH) and FeSO4/H2O2, in red blood cell ghost membranes and in egg phosphatidylcholine (PC) vesicles. Lipid peroxidation was monitored by membrane fluidity changes assessed by electron paramagnetic resonance spectroscopy of a spin-labeled lipid and by the formation of thiobarbituric acid-reactive substances. When lipoperoxidation was initiated by the hydroxyl radical in erythrocyte ghost membranes, both 4-NC and α-tocopherol acted in a very efficient manner. However, lower activities were observed when lipoperoxidation was initiated by the peroxyl radical; and, in this case, the protective effect of α-tocopherol was lower than that of 4-NC. In egg PC vesicles, malondialdehyde formation indicated that 4-NC was effective against lipoperoxidation initiated by both AAPH and FeSO4/H2O2, whereas α-tocopherol was less efficient in protecting against lipoperoxidation by AAPH, and behaved as a pro-oxidant for FeSO4/H2O2. The DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) free-radical assay indicated that two free radicals were scavenged per 4-NC molecule, and one free radical was scavenged per α-tocopherol molecule. These data provide new insights into the antioxidant capacity of 4-NC, which may have therapeutic applications for formulations designed to protect the skin from sunlight irradiation.
Descritores: Antioxidantes/farmacologia
Catecóis/farmacologia
Membrana Eritrocítica/efeitos dos fármacos
Peróxidos/análise
Fosfolipídeos/farmacologia
alfa-Tocoferol/farmacologia
-Amidinas/administração & dosagem
Amidinas/farmacologia
Espectroscopia de Ressonância de Spin Eletrônica
Radicais Livres/análise
Peroxidação de Lipídeos/efeitos dos fármacos
Malondialdeído/análise
Fosfatidilcolinas/farmacologia
Extratos Vegetais/química
Extratos Vegetais/farmacologia
Raízes de Plantas/química
Limites: Seres Humanos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-605671
Autor: Silva, Cristiane França.
Título: Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma cruzi: estudos in vitro e in vivo / Activity of aromatic amidines on Trypanosoma cruzi: in vitro and in vivo.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2011. xi, 119 p. ilus, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O atual tratamento da doença de Chagas (DC) se baseia em dois compostos nitroderivados, o Nifurtimox (Nf) e benznidazol (Bz), ambos introduzidos na clínica médica há cerca de 40 anos e que têm sido considerados insatisfatórios principalmente devido à baixa atividade, sobretudo na fase crônica, além de alta toxicidade e, ou ocorrência de isolados do parasito resistentes a ambos nitroderivados. Assim como um dos principais desafios ainda a serem enfrentados há mais de cem anos depois da descoberta da DC diz respeito a identificação de novas terapias alternativas para o tratamento desta negligenciada parasitose, esta temática representou o principal objetivo da presente tese. Assim, estudos in vitro e in vivo foram conduzidos visando avaliar a eficácia de amidinas aromáticas, incluindo diamidinas e arilimidamidas (AIAs) sobre o T. cruzi, analisando ainda a localização e distribuição dos compostos aromáticos assim como seus alvos celulares. Nossos dados revelaram a ação tripanocida de diamidinas e AIAs sobre formas sanguíneas e amastigotas do parasito, e faixa micro e nanomolar, respectivamente. Alguns dos compostos estudados, em especial as AIAs DB745 e DB1831 exibiram excelente efeito sobre formas sanguíneas na presença de sangue a 4°C, demonstrando seu potencial uso também na profilaxia de bancos de sangue. De modo geral, as amidinas testadas, incluindo as AIAs, apresentaram superior eficácia que as drogas de referencia, incluindo o Bz e a violeta de genciana. AIAs como a DB745 foram ativas sobre diferentes cepas do T.cruzi, incluindo YuYu e Colombiana, que apresentam resistência natural a nitroderivados. Estudos ultra-estruturais e por ensaios fluorescentes (microscopia e citometria de fluxo) revelaram que o núcleo e a mitocôndria do parasito representam potenciais alvos dos compostos estudados. No entanto, não foi observada correlação entre atividade e maior acúmulo destes agentes na mitocôndria (kDNA) do T.cruzi. Os ensaios in vivo demonstraram que estes compostos aromáticos são ativos sobre modelos experimentais de infecção aguda pelo T.cruzi, reduzindo carga parasitária e a inflamação, oferecendo 100 porcento de proteção na mortalidade dos animais tratados. A AIA DB1965 revelou eficácia semelhante ao Bz e a sua combinação com esta droga de referência resultou em 100 porcento de sobrevida a níveis superiores a 99 porcento de supressão de parasitemia, sem alcançar cura parasitológica avaliada pelo hemocultivo e PCR. O excelente efeito de [amdinas], em especial de AIAs contra o T. cruzi, reforça o rastreamento por novos análogos que possam ser usados sozinhos ou em combinações com outras drogas, para o tratamento da doença de Chagas.
Descritores: Amidinas
Doença de Chagas
Tratamento Farmacológico
Trypanosoma cruzi
Limites: Seres Humanos
Tipo de Publ: Livros de Texto
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas
BR15.1


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Id: lil-464436
Autor: Silva, Cristiane França da.
Título: Atividade de amidinas reversas contra Trypanosoma cruzi in vitro / Activity of reversed amidines against Trypanosoma cruzi in vitro.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; jan. 2007. xi,123 p. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma parasitose relevante e negligenciada afetando 16-18 milhões de indivíduos em áreas endêmicas da América Latina. A quimioterapia corrente, baseada em 2 nitroderivados (nifurtimox e benznidazol), é insatisfatória principalmente pela baixa atividade na fase crônica, alta toxicidade e devido ao aumento de isolados resistentes. Diamidinas aromáticas apresentam importante atividade anti-tumoral e antiparasitária, e vêem sendo utilizadas no tratamento de doenças parasitárias humanas e animais. Porém, devido à baixa biodisponibilidade oral e alta toxicidade, estudos têm sido desenvolvidos de modo a sintetizar e avaliar a ação de novos análogos dicatiônicos. Assim, a presente dissertação teve por objetivo caracterizar a atividade de amidinas reversas (ARs) contra Trypanosoma cruzi in vitro, comparando-a com a ação da diguanidina DB711. Nossos dados revelaram que ARs exibem importante efeito antiparasitário sobre amastigotas e tripomastigotas de T. cruzi em doses micro e nanomolares que não afetam a viabilidade de células de mamíferos. As amidinas DB889 e DB702 apresentaram superior atividade na maioria dos sistemas avaliados (diferentes formas evolutivas, diferentes condições de temperatura, e adição de sangue) em relação às duas outras ARs testadas, DB786 e DB811, sugerindo que pequenas varuações na estrutura química resultam em diferenças na potência antiparasitária. A análise das ARs sobre amastigotas não revelou diferenças no perfil de susceptibilidade entre os 2 estoques de T. cruzi testados, cepa Y e clone DM28c. Observamos superior atividade das ARs sobre tripomastigotas durante incubação a 37grausC, e que a adição de sangue reduziu a atividade tripanocida da maioria dos compostos testados à 4grausC, possivelmente devido à sua associação a componentes plasmáticos, como já relatado em outros estudos. Ensaios...A análise por microscopia eletrônica de transmissão (MET) revelou importantes altera...
Descritores: Amidinas
Doença de Chagas/tratamento farmacológico
Técnicas In Vitro
Trypanosoma cruzi
Tipo de Publ: Estudo Comparativo
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas
BR15.1


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Texto completo SciELO Chile
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Id: lil-443667
Autor: Lotito, S. B; Fraga, C. G.
Título: Ascorbate protects (+)-catechin from oxidation both in a pure chemical system and human plasma
Fonte: Biol. Res;33(2):151-157, 2000. graf.
Idioma: en.
Projeto: University of Buenos Aires.
Resumo: We evaluated the interaction between ascorbic acid (AA) and (+)-catechin (CTCH) in potassium phosphate solution, pH 7.4 (PPS) and in human plasma. In both systems, the oxidation was started by adding 2,2'-azobis-(2-amidinopropane) clorhidrate (AAPH). The concentrations of AA and CTCH were determined by HPLC using electrochemical detection. In PPS, CTCH was oxidized by AAPH (50 mM), in either the absence or presence of different initial concentrations of AA (25-200 microM). In the presence of AA, CTCH depletion was delayed, an effect that was dependent upon the initial concentration of AA. When 100 microM AA was added after the oxidation had begun, CTCH depletion was arrested for 30 min. The kinetics of AA oxidation by AAPH was also characterized in PPS. AA (100 microM) was completely consumed after 60 min of reaction at 37 degrees C, in both the absence and presence of 100 mM CTCH. When human plasma was incubated with 50 mM AAPH in the absence of added CTCH, AA was completely consumed after 45-60 min. CTCH did not prevent AA depletion in human plasma at the concentrations tested (10, 50 100 microM). The results point out that AA is able to protect other aqueous soluble antioxidants, e.g.: CTCH.
Descritores: Ácido Ascórbico/farmacologia
Amidinas/farmacologia
Antioxidantes/farmacologia
Catequina/farmacologia
Compostos de Potássio/metabolismo
Fosfatos/metabolismo
Oxidantes/farmacologia
Plasma
-Cromatografia Líquida de Alta Pressão
Interações Medicamentosas
Cinética
Fatores de Tempo
Limites: Seres Humanos
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-352678
Autor: Genestra, Marcelo da Silva.
Título: Óxido nítrico sintase e proteínas quinase A como alvos de derivados amidínicos anti-Leishmania / Nitric oxide synthase and protein kinase A as the white of the amidínicos derivatives anti-Leishmania.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; dez. 2002. 281 p. ilus, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Há muito tempo o tratamento das Leishmanioses tem feito uso de quimioterápicos utilizados em altas doses diárias que provocam diversas reações de toxicidade e o aparecimento de formas resistentes de Leishmania; tais fatores ressaltam a necessidade de estudos de drogas alternativas que possam permitir o desenvolvimento futuro de inibidores anti-leishmaniais. A abordagem moderna do desenvolvimento racional de drogas baseia-se na identificação de vias metabólicas indispensáveis à sobrevivência do microrganismo; desta forma, após a seleção de alvos biológicos, o objetivo passa a ser a caracterização detalhada de componentes de vias metabólicas envolvidas, e assim, enzimas-chave podem ser exploradas no desenvolvimento de inibidores de reações enzimáticas, sem afetar a célula hospedeira. Neste trabalho, duas importantes vias de sinalização foram avaliadas como alvos da quimioterapia experimental anti-Leishmania amazonensis utilizando uma N, NÆ-difenilbenzamidina metoxilada (metoxi-amidina): a) via do óxido nítrico (NO.) - aqui caracterizada pela detecção de nitrito em sobrenadante de culturas de promastigotas e amastigotas axênicas, imunofluorescência, cromatografia de afinidade, eletroforese de proteína, atividade de óxido nítrico sintase e inibição enzimática; e b) via da proteína quinase A (PKA), cuja atividade foi previamente caracterizada em Leishmania amazonensis e citada na literatura como participante na fosforilação da óxido nítrico sintase. Em comparação à droga de referência (Isetionato de Pentamidina), o derivado metoxilado diminuiu significativamente a produção de NO. e a atividade de PKA de promastigotas e amastigotas axênicas. Os resultados obtidos apontam a importância do NO. Como molécula sinalizadora na interação parasita-hospedeiro, e sua rota de biossíntese merece grande consideração em estudos da ação seletiva de quimioterápicos anti-Leishmania em doses toleradas pelostecidos do hospedeiro.
Descritores: Amidinas
Leishmania
Óxido Nítrico Sintase
Proteínas Quinases Dependentes de AMP Cíclico/biossíntese
Limites: Animais
Tipo de Publ: Relatos de Casos
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas
BR15.1



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