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Id: biblio-1050909
Autor: Romero, Luis; Arita, Iliana; Martínez, Angie; Alas, Cesar.
Título: Enfermedad de chagas congénito: presentación de caso clínico / Congenital chagas disease: case report
Fonte: Acta pediátr. hondu;10(1):1006-1010, abr.-sept. 2019.
Idioma: es.
Resumo: El agente etiológico de la enfermedad de Chagas es un protozoario parásito (Tripano-soma Cruzi) que causa una infección aguda y crónica, en humanos. La extensión del daño varía de acuerdo a las cepas parasita-rias y características individuales del hués-ped; puede causar incapacidad y muerte. Han sido descritas diferentes vías de infec-ción: vectorial, transfusional, accidental, digestiva y congénita. Esta última vía de la infección depende de dos indicadores bási-cos, la prevalencia de gestantes chagásicas e incidencia de la transmisión vertical. El diagnóstico presenta un desafío en aquellos lugares del país en donde, si bien la enfer-medad es considerada endémica, no se realiza actualmente el screening obligatorio en la embarazada. Es importante saber que el tratamiento antes del primer año de vida tiene una excelente respuesta y evita secue-las crónicas que pueden ser invalidantes en etapa adulta...(AU)
Descritores: Trypanosoma cruzi/parasitologia
Doença de Chagas/diagnóstico
Técnicas de Laboratório Clínico/métodos
-Nifurtimox/uso terapêutico
Limites: Humanos
Masculino
Recém-Nascido
Tipo de Publ: Ensaio Clínico
Responsável: HN1.1 - Biblioteca Médica Nacional


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Id: lil-633165
Autor: Bulffer, Romina Fernanda; Castro, José Alberto; Fanelli, Silvia Laura.
Título: Metodología UV para la determinación de los antichagásicos Nifurtimox y Benznidazol en sangre / UV methodology for determination of antichagasic drugs Nifurtimox and Benznidazol in blood / Metodologia UV para a determinação dos antichagásicos Nifurtimox e Benznidazol em sangue
Fonte: Acta bioquím. clín. latinoam;45(3):463-470, jul.-set. 2011. graf, tab.
Idioma: es.
Projeto: FONCyT. PICT 38235.
Resumo: El Mal de Chagas es una enfermedad parasitaria endémica en América del Sur y Central. Existen dos fármacos disponibles para el tratamiento médico de la enfermedad, el Nifurtimox (Nfx) y el Benznidazol (Bz). No existen protocolos estandarizados, validados y accesibles en laboratorios regionales para determinar niveles de los antichagásicos en sangre. En este trabajo se presenta un método espectrofotométrico para la determinación de Nfx y Bz en sangre. Los metabolitos en sangre se extraen con columnas Extrelut®. Los extractos se evaporan, se redisuelven en mezclas de metanol/agua y se analizan espectrofotométricamente a 400 nm y a 320 nm para Nfx y Bz, respectivamente. Se cuantifica comparando con soluciones estándar de Nfx o Bz en el solvente. La metodología utilizada fue validada entre 0,5 y 50 ug/mL de sangre para Nfx y entre 0,5 y 100 ug/mL de sangre para Bz. La exactitud, precisión, linealidad y robustez del método fueron satisfactorias. Se aplicó el procedimiento determinando concentraciones sanguíneas post administración de ambos fármacos a ratas.

Chagas' Disease is an endemic parasitic disease in South and Central America. There are two drugs available for medical treatment of the disease, Nifurtimox (Nfx) and Benznidazol (Bz). There are no standardized or accessible protocols in regional laboratorios to determine the levels of antichagasic drugs in blood. A spectrophotometric method for Nfx and Bz determination in blood is presented in the present work. Blood metabolites are extracted through Extrelut® columns. Extracts are evaporated, redissolved in metanol/water mixanalysed by spectrophotometry at 400 nm and 320 nm for Nfx and Bz, respectively. They are quantified comparing with standard Nfx or Bz solutions in the solvent. The methodology used was validated between 0.5 and 50 jg/mL of blood for Nfx, and between 0.5 and 100 jg/mL of blood for Bz. The accuracy, precision, lineality and robustness of the method were satisfactory. The procedure was applied determining blood concentrations after administration of both drugs to rats.

O Mal de Chagas é uma doenga parasitaria endémica na América do Sul e Central. Existem dois fármacos disponíveis para o tratamento médico da doença, o Nifurtimox (Nfx) e o Benznidazol (Bz). Não existem protocolos padronizados, validados e acessíveis em laboratorios regionais para determinarem níveis dos antichagásicos em sangue. Neste trabalho se apresenta um método espectrofotométrico para a determinação de Nfx e Bz em sangue. Os metabólitos em sangue são extraídos com colunas Extrelut®. Os extratos se evaporam, são redissolvidos em misturas de metanol/água e se analisam espectrofotometricamente a 400 nm e a 320 nm para Nfx e Bz, respectivamente. São quantificados comparando com soluções padrão de Nfx ou Bz no solvente. A metodologia utilizada foi validada entre 0,5 e 50 μg/mL de sangue para Nfx e entre 0,5 e 100 μg/mL de sangue para Bz. A exatidão, precisao, linearidade e robustez do método foram satisfatórias. Aplicouse o procedimento determinando concentrações sanguíneas pós- administragao de ambos os fármacos em ratos.
Descritores: Espectrofotometria
Toxicologia
Sangue
Doença de Chagas
Nifurtimox
-Raios Ultravioleta
Metodologia
Tipo de Publ: Técnicas In Vitro
Ensaio Clínico
Responsável: AR1.2 - Instituto de Investigaciónes Epidemiológicas


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Texto completo SciELO Brasil
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Id: biblio-894876
Autor: Santeliz, Sonia; Caicedo, Peter; Giraldo, Elidiosmar; Alvarez, Carmen; Yustiz, María-Daniela; Rodríguez-Bonfante, Claudina; Bonfante-Rodríguez, Romina; Bonfante-Cabarcas, Rafael.
Título: Dipyridamole potentiated the trypanocidal effect of nifurtimox and improved the cardiac function in NMRI mice with acute chagasic myocarditis
Fonte: Mem. Inst. Oswaldo Cruz;112(9):596-608, Sept. 2017. tab, graf.
Idioma: en.
Projeto: Ministry of Popular Power for Science and Technology; . Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado.
Resumo: BACKGROUND As chronic Chagas disease does not have a definitive treatment, the development of alternative therapeutic protocols is a priority. Dipyridamole (DPY) is an alternative to counteract the pathophysiological phenomena involved in Chagas cardiomyopathy. OBJECTIVE To evaluate the therapeutic efficacy of DPY associated with nifurtimox (Nfx) in epimastigote axenic cultures and in mice with acute Chagas disease. METHODS NMRI adult male mice were divided into nine groups: three healthy and six Trypanosoma cruzi-infected groups. Mice received vehicle, Nfx or DPY, alone or combined. The doses assayed were Nfx 10 and 40 mg/kg and DPY 30 mg/kg. The treatment efficacy was evaluated by clinical, electrocardiographic, parasitological, biochemical and histopathological methods. FINDINGS In vitro, DPY and Nfx had a trypanocidal effect with IC50 values of 372 ± 52 and 21.53 ± 2.13 µM, respectively; DPY potentiated the Nfx effect. In vivo, Nfx (40 mg/kg) with or without DPY had a therapeutic effect, which was reflected in the 84-92% survival rate and elimination of parasitaemia and heart tissue amastigotes. Nfx (10 mg/kg) had a subtherapeutic effect with no survival and persistence of amastigotes, inflammation and fibrosis in heart tissue; adding DPY increased the survival rate to 85%, and all tested parameters were significantly improved. MAIN CONCLUSION DPY has a trypanocidal effect in vitro and enhances the Nfx therapeutic effect in an in vivo murine model.
Descritores: Tripanossomicidas/uso terapêutico
Cardiomiopatia Chagásica/tratamento farmacológico
Dipiridamol/uso terapêutico
Nifurtimox/uso terapêutico
-Doença Aguda
Modelos Animais de Doenças
Limites: Animais
Masculino
Camundongos
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Texto completo SciELO Uruguai
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Id: lil-796330
Autor: Amorín, Belén; Pérez, Leticia.
Título: Chagas congénito de segunda generación en Uruguay: Primer caso sintomático descrito en el país / Second generation congenital Chagas disease in Uruguay: First symptomatic case described in the country
Fonte: Arch. pediatr. Urug;87(3):245-252, set. 2016. ilus, tab.
Idioma: es.
Resumo: El Chagas congénito se produce cuando la embarazada infectada trasmite el parásito al feto, situación que puede suceder en cualquier estadio de la enfermedad y momento del embarazo. Es el único mecanismo de trasmisión presente actualmente en Uruguay, con una incidencia cercana al 4%. La mayoría de los neonatos infectados nacen asintomáticos y un 10% al 40% presentan síntomas que son indistinguibles de otras infecciones de trasmisión vertical. La prematurez, el bajo peso, la hepatoesplenomegalia y las alteraciones hematológicas son los síntomas más frecuentes. El diagnóstico representa un desafío en aquellos lugares del país en donde, si bien la enfermedad era considerada endémica, no se realiza actualmente el screening obligatorio de la embarazada. Se describe un lactante procedente de Paysandú, de medio socioeconómico deficitario, que fue pretérmino severo y que presentó al nacer alteraciones hematológicas de las tres series y hepatoesplenomegalia, lo cual motivó múltiples estudios. Sin embargo, no se sospechó la enfermedad hasta los 5 meses de vida, cuando volvió a ingresar por otra patología. Se confirmó la infección a los 9 meses mediante tres técnicas serológicas diferentes. Se indicó tratamiento con nifurtimox por 2 meses y a los 26 y 36 meses de vida presentó serología negativa. Consideramos importante tener alto índice de sospecha de la enfermedad en neonatos con signos de infección congénita y sin serología materna que la descarte. Es importante saber que el tratamiento antes del primer año de vida tiene una excelente respuesta y evita secuelas crónicas que pueden ser invalidantes en etapa adulta.

Congenital Chagas disease occurs when an infected pregnant woman transmits the parasite to the fetus, a situation that can happen at any stage of disease and time of pregnancy. It is the only transmission mechanism currently present in Uruguay, with an incidence close to 4%. Most infected infants are born asymptomatic and 10 to 40% have symptoms that are indistinguishable from other infections’ vertical transmission. Prematurity, low birth weight, hepatosplenomegaly and hematological disorders are the most common symptoms. Diagnosis is a challenge in those areas where there is no current compulsory screening for pregnant women in spite of the disease being considered endemic. The study presents the case of an infant from Paysandú, coming from a low socio-economic environment, which was a severe preterm, and presented hematologic disorders of the three series at birth and hepatosplenomegaly, which caused many studies. However, there was no suspicion of the disease until the infant was five months old when re-entering by other pathology. Infection at nine months is confirmed by three different serological techniques. Nifurtimox therapy is indicated for two months and at twenty six and thirty six months of life the patient presents negative serology. A high level of suspicion is needed in order to diagnose the disease in infants with signs of congenital infection without maternal serology. It is important to know that treatment before the first year of life has excellent response and prevents chronic sequelae that can be disabling in adulthood.
Descritores: Doença de Chagas/diagnóstico
Transmissão Vertical de Doença Infecciosa
-Anormalidades Congênitas
Tripanossomicidas/uso terapêutico
Uruguai
Doença de Chagas
Doença de Chagas/complicações
Doença de Chagas/epidemiologia
Técnicas e Procedimentos Diagnósticos
Nifurtimox/uso terapêutico
Limites: Humanos
Masculino
Lactente
Responsável: UY1.1 - BINAME - Biblioteca Nacional de Medicina


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Id: biblio-881315
Autor: Letelier, María E; Iturra-Montecinos, Pablo A; Gallardo-Garrido, Carlos A.
Título: Herbal extracts differentially inhibit oxidative effects caused by the biotransformation of nifurtimox, nitrofurantoin and acetaminophen on rat liver microsomes / Extractos herbales inhiben diferencialmente los efectos oxidativos causados por la biotransformación de nifurtimox, nitrofurantoína y acetaminofeno en microsomas hepáticos de rata]
Fonte: Bol. latinoam. Caribe plantas med. aromát;16(2):88-98, mar. 2017. tab, graf.
Idioma: en.
Resumo: Inflammation is a cellular defensive mechanism associated to oxidative stress. The administration of nitrofurantoin, nifurtimox and acetaminophen generates oxidative stress by their biotransformation through CYP450 system. The main adverse effect described for the first two drugs is gastrointestinal inflammation and that of the last, hepatitis. Therefore, standardised dry extracts from Rosmarinus officinalis, Buddleja globosa Hope, Cynara scolymus L., Echinacea purpurea and Hedera helix were tested to evaluate their capacity to decrease drug-induced oxidative stress. For that, rat liver microsomes were incubated with drugs in the presence of NADPH (specific CYP450 system cofactor) to test oxidative damage on microsomal lipids, thiols, and GST activity. All drugs tested induced oxidation of microsomal lipids and thiols, and inhibition of GST activity. Herbal extracts prevented these phenomena in different extension. These results show that antioxidant phytodrugs previously evaluated could alleviate drugs adverse effects associated to oxidative stress.

Inflamación es un mecanismo de defensa el cual está asociado a estrés oxidativo. La administración de nitrofurantoína, nifurtimox y paracetamol genera estrés oxidativo al metabolizarse a través del sistema CYP450. El principal efecto adverso de los dos primeros fármacos es inflamación gastrointestinal y del tercero, hepatitis. Por lo tanto, utilizamos diversos extractos herbales para disminuir el estrés oxidativo inducido por estos fármacos. Para esto se incubaron microsomas hepáticos de rata con dichos fármacos en presencia de NADPH (cofactor específico del sistema CYP450) y se evaluó el daño oxidativo generado sobre los lípidos, los tioles y la actividad GST microsómica. Todos los fármacos indujeron oxidación de los lípidos y los tioles microsómicos e inhibieron la actividad GST. Los extractos herbales previnieron estos fenómenos oxidativos en diferente extensión. Estos resultados indican que fitofármacos antioxidantes previamente evaluados, podrían aliviar los efectos adversos asociados a estrés oxidativo de los fármacos.
Descritores: Antioxidantes/farmacologia
Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos
Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos
Extratos Vegetais/farmacologia
-Acetaminofen/efeitos adversos
Glutationa Transferase/metabolismo
Peroxidação de Lipídeos
Microssomos Hepáticos/enzimologia
NADP/análise
Nifurtimox/efeitos adversos
Nitrofurantoína/efeitos adversos
Extratos Vegetais/química
Polifenóis/análise
Ratos Sprague-Dawley
Compostos de Sulfidrila
Limites: Animais
Masculino
Responsável: CL1.1 - Biblioteca Central


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Id: biblio-846647
Autor: Serafim, Ricardo Augusto Massarico.
Título: Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico / Potential antichagasic agents: synthesis and molecular modeling of hydrazones and nitric oxide releasing hybrids.
Fonte: São Paulo; s.n; 2016. 300 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados

Chagas disease is an extremely neglected parasitic disease whose etiologic agent is the protozoan Trypanosoma cruzi. Currently 21 Latin American countries are considered endemic regions, where 75-90 million people are exposed to infection, 6-7 million are infected and more than 41,000 new cases occur annually. However only nifurtimox and benznidazole are available on the market. These drugs, besides low efficacy in the chronic phase of the parasite have numerous adverse effects, and in Brazil only benznidazole is used. This fact shows the importance of increasing the number of drugs available and propose more effective chemotherapy for the Chagas disease treatment. As a contribution to the problem, this study aims the synthesis of biososteric compounds from N-acylhydrazone and sulfonylhydrazone, which have the potential to interact with parasitic cysteine protease, such as cruzain, containing nitric oxide releasing groups, which also has inhibitory activity in this enzyme class. In these derivatives nitric oxide releasing groups used were furoxan (containing methyl and phenyl substituent) and nitrate ester groups. The variation of aromatic rings substituted and unsubstituted was proposed in order to evaluate the possible structure-activity relationship (SAR) of these analogs. Only N-acylhydrazone series had its biological profile evaluated up to now. The IC50 values of the compounds against the amastigote form of the parasite ranged from >100 µM to 2.88 µM, the last value being comparable to that of reference drug. Cruzain inhibitory activity ranged from 25.2 µM to 2.2 µM. The nitric oxide releasing potential was evaluated using the indirect method of detection and nitrate values ranged between 52.0 µM and 4,232.0 µM. These results are below than those of the standard compound, and there is no direct correlation between the biological activity and nitric oxide releasing potential as well. Further, the two most active compounds (6 and 14) were submitted to permeability and cytotoxicity studies. Compound 6 showed the highest permeability value according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), and both compounds showed flow rate lower than 2, indicating no efflux mechanism. In the cytotoxicity studies of these compounds in human cells, the derivative 6 showed selectivity index greater than benznidazole. In molecular modeling studies using exploratory data analysis (HCA and PCA) steric/geometric and electronic properties were considered the most relevant for biological activity. In addition, docking studies were performed and showed that the position of the nitro group on the aromatic ring is important for the interaction with cruzain. Compound 6 did not cause significant changes in cell cycle and DNA fragmentation in human cells, showing to be a promising lead compound for future in vivo studies. Trypanocidal activity, cytotoxicity assay, NO releasing potential and permeability studies of the 23 sulfonylhydrazones and nitrate ester derivatives are being evaluated
Descritores: Doença de Chagas/tratamento farmacológico
Doença de Chagas/prevenção & controle
Hidrazonas/efeitos adversos
Óxido Nítrico/efeitos adversos
Trypanosoma cruzi/parasitologia
-Tratamento Farmacológico/estatística & dados numéricos
Modelos Anatômicos
Nifurtimox
Preparações Farmacêuticas
Relação Estrutura-Atividade
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T 615.19, S481an. 30100022116-F


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Id: biblio-846629
Autor: Palace-Berl, Fanny.
Título: Planejamento de fármacos anti-T. cruzi: Síntese de compostos nitrofurânicos, avaliação da atividade biológica in vitro e estudos de relações estrutura-atividade / Design of anti-T. cruzi compounds: Synthesis of 5-nitrofuran derivatives, in vitro biological activity and study of structure-activity relationships.
Fonte: São Paulo; s.n; 2016. 375 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A doença de Chagas afeta cerca de 6 a 7 millhões de pessoas no mundo, principalmente América Latina. A busca de alternativas terapêuticas para esta enfermidade tem grande relevância para a sociedade, já que as opções atuais são limitadas, sendo disponível apenas o benznidazol (BZD) e nifurtimox. Os derivados nitroheterocíclicos são considerados compostos bioativos com número crescente de estudos na comunidade científica contra seu agente etiológico, o Trypanosoma cruzi. Neste sentido, o presente trabalho tem por objetivo a identificação de derivados do 5-nitrofurano com atividade frente a diferentes cepas do T. cruzi, assim como estudar possíveis modo de ação desta classe de compostos. Esta investigação envolve estudos computacionais com o propósito de construir modelos quantitativos de relações estrutura-atividade (QSAR multivariado) que possam auxiliar na previsão de novas estruturas com perfil farmacológico otimizado. No presente trabalho foram realizadas as etapas de planejamento, síntese e identificação de 36 compostos com resultados satisfatórios quanto à identificação estrutural, pureza e rendimento, que foi da ordem de 70%. A determinação da atividade anti-T. cruzi in vitro dos compostos obtidos foi realizada frente às cepas Silvio X10 cl1, Y, Bug 2149 cl10 e Colombiana na forma epimastigota do parasito. A maioria dos compostos analisados apresentou maior capacidade de inibição de crescimento do parasito, comparado ao BZD: Silvio X10 cl1 - IC50 = 29,16 ±2,90 µM, Y - IC50 = 40,40 ±3,37µM, Bug 2149 cl10 - IC50 = 30,63 ±3,21 µM, Colombiana - IC50 = 47,91 ±4,96 µM. O composto mais ativo (BSF-35) apresentou os seguintes valores: Silvio X10 cl1 - IC50 = 3,17 ±0,32 µM, Y - IC50 = 1,17 ±0,12 µM, Bug 2149 cl10 - IC50 = 1,81 ±0,18 µM e Colombiana - IC50 = 3,06 ±0,23 µM. Foram realizados cálculos de propriedades moleculares das estruturas tridimensionais dos compostos, seguido pela análise exploratória de dados por análise de agrupamentos hierárquicos (HCA) e análise de componentes principais (PCA), possibilitando o reconhecimento de padrões do conjunto. Considerando esta análise prévia, foram obtidos modelos QSAR com abordagem multivariada, aplicando algorítmo OPS e método de regressão por quadrados mínimos parciais, PLS. Os melhores modelos gerados foram obtidos considerando os compostos benzenos substituídos para as quatro cepas estudadas. Os descritores que mais influenciaram na análise foram o ClogP (coeficiente de partição) e cargas CHELPG. Considerando as informações obtidas, foram planejados e sintetizados quatro novos compostos com objetivo de obter compostos mais ativos e validar os modelos QSAR. Estes compostos apresentaram alta atividade frente a forma epimastigota das quatro cepas estudadas. Os compostos mais ativos foram avaliados quanto a citotoxicidade frente células LLC-MK2 e apresentaram seletividade até 25 vezes superior ao BZD. Estudos in vitro frente a forma amastigota da cepa Y em células U2OS foram realizados com metodologia fenotípica de análise de alto conteúdo (HCA') e os compostos apresentaram atividade até 64 vezes superior ao BZD e com seletividade de até 50 vezes superior a este fármaco. Quanto à determinação da atividade dos compostos frente às enzimas tripanotiona redutase (TcTR) e glutationa redutase (GR), os compostos analisados não apresentaram atividade relevante, indicando não ser este o mecanismo desta classe de compostos. Com finalidade de explorar outro possível mecanismo de ação dos compostos 5-nitrofurânicos, foi realizada a análise de potencial de redução da membrana mitocondrial, porém a morte parasitária não foi atribuída à despolarização da membrana em estudos simultâneos com iodeto de propídio

Chagas disease affects approximately 6-7 millions people worldwide, especially Latin America. The search for therapeutic alternatives for this disease is of great relevance to society, as current options are limited and there are only two available drugs: benznidazole (BZD) and nifurtimox. The nitroheterocyclic derivatives are considered bioactive compounds with increasing number of studies in the scientific community against its etiologic agent, Trypanosoma cruzi. In this sense, this work aims to identify derivatives of 5-nitrofuran with activity against different strains of T. cruzi, and to study possible mode of action of this compounds. This research involves computational studies to obtain models of quantitative structure-activity relationships (QSAR multivariate) that can help predict new structures with optimized pharmacological profile. In this work were carried out the design, synthesis and identification of 36 compounds with satisfactory results regarding the structural identification, purity and yield (approximately 70%). The determination of anti-T. cruzi activity in vitro of the compounds obtained was carried out with Silvio X10 cl1, Y, Bug 2149 CL10 and Colombiana strains of epimastigote form of the parasite. Most of the compounds examined showed greater capacity of growth inhibition of the parasite compared to the BZD (Silvio X10 CL1 - IC 50 = 29.16 ± 2.90 µM, Y - IC50 = 40.40 ± 3,37µM, 2149 CL10 Bug - IC 50 = 30.63 ± 3.21 µM, Colombiana - IC 50 = 47.91 ± 4.96 µM). The most active compound (BSF-35) showed the following values: Silvio X10 cl1 - IC 50 = 3.17 ± 0.32 uM, Y - IC 50 = 1.17 ± 0.12 µM, Bug 2149 CL10 - IC50 = 1, 81 ± 0.18 µM and Colombiana - IC 50 = 3.06 ± 0.23 µM. Calculations were performed for the molecular properties of three-dimensional structures of the compounds, followed by exploratory data analysis by hierarchical cluster analysis (HCA) and principal component analysis (PCA), allowing the recognition of the set. Considering this preliminary analysis were obtained QSAR models with multivariate approach, using OPS algorithm and regression method of partial least squares, PLS. The best generated models were obtained considering the benzyl substituted compounds for the four strains. The descriptors that most influenced the analysis were ClogP (partition coefficient) and CHELPG charges. Considering the information obtained, four new compounds were designed and synthesized to obtain more active compounds and validate QSAR models. These compounds showed high activity against epimastigote form of the four strains studied. The most active compounds were evaluated for cytotoxicity against LLC-MK2 cells and the compounds selectivity values were up to 25 times higher than BZD. In vitro studies against amastigote form of the Y strain in U2OS cells were performed with phenotypic method of high content analysis (HCA') and the compounds showed activity to 64 times higher than BZD and selectivity of up to 50 times. The activity of the compounds against trypanothione reductase enzymes (TcTR) and glutathione reductase (GR) showed no significant activity, indicating that this is not the mechanism of this class of compounds. In order to exploit another possible mechanism of action of 5-nitrofuran derivatives, analysis reduction of mitochondrial membrane potential was held, however the cell death was not attributed to membrane depolarization in simultaneous studies with propidium iodide
Descritores: Fenômenos Biológicos/efeitos adversos
Técnicas In Vitro/métodos
Nitrofuranos/análise
Preparações Farmacêuticas
Relação Estrutura-Atividade
Trypanosoma cruzi/efeitos dos fármacos
-Química Farmacêutica/métodos
Citotoxicidade Imunológica
Nifurtimox/administração & dosagem
Oxirredutases
Relação Quantitativa Estrutura-Atividade
Tipo de Publ: Técnicas In Vitro
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T615.19, P153p. 30100022211-F


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Id: biblio-834237
Autor: Sánchez, Emmanuel; Vélez, Maria Camila; Restrepo, Marcos; Marin, Juan Sebastián; Gallego, Daniel.
Título: Tripanosomiasis americana, una mirada desde eltratamiento / American trypanosomiasis, a new look at its treatment
Fonte: An. Fac. Med. (Perú);77(1):39-44, ene.-mar. 2016.
Idioma: es.
Resumo: La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una infección parasitaria causada por el parásito flagelado Trypanosomacruzi, cuyo principal vector es un insecto de la clase hemíptera conocido como triatomino. La quimioterapia, adicional a un controloportuno de vectores y rigurosidad en el control de las transfusiones, son los elementos más importantes para el manejo de estaparasitosis. En la actualidad, el mercado farmacéutico solo ofrece nifurtimox y benznidazol como opciones terapéuticas, y a pesar deque se han obtenido resultados satisfactorios con el uso de estos medicamentos en fases agudas de la enfermedad, tripanosomiasiscongénita y accidentes de laboratorio, la efectividad en las fases crónicas es notoriamente menor. Además, ambos fármacos generanciertos efectos adversos que deben ser tenidos en cuenta por el personal de la salud, antes de iniciar el debido manejo de estaenfermedad. El objetivo del presente artículo es revisar el estado actual del tratamiento farmacológico de la tripanosomiasis americana,buscando resumir los nuevos avances terapéuticos y dar a conocer las limitaciones de los mismos debido a sus efectos adversos.

American trypanosomiasis or Chagas disease is a parasitic infection caused by the flagellate parasite Trypanosoma cruzi, whosemain vector is an insect of the Hemiptera class, called triatomine. Chemotherapy, in addition to an appropriate vector control and arigorous control of transfusions, are the most important strategies for the management of this parasitosis. Currently, the pharmaceuticalmarket only offers nifurtimox and benznidazole as treatment options, and although satisfactory results have been obtained with theuse of these drugs in either acute stages of the disease, congenital trypanosomiasis and laboratory accidents, its effectiveness in thechronic phases is significantly smaller. In addition, both drugs produce some side effects that must be taken into account by healthworkers, before starting the proper management of the disease. The aim of this article is to review the current state of the Americantrypanosomiasis treatment, in order to summarize the new advances in therapeutics and to introduce their limitations due to adverseeffects.
Descritores: Antiparasitários
Doença de Chagas/tratamento farmacológico
Nifurtimox
Terapêutica
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Revisão
Responsável: PE13.1 - Oficina de Biblioteca, Hemeroteca y Centro de Documentación


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Id: biblio-833920
Autor: Aparicio, Daniela Yustiz; González-Hernández, Maria; Hernández-Forero, Greybis; Guédez-Ortiz, Maria; Santeliz, Sonia; Gonçalves, Loredana; Carbacas, Rafael Bonfante.
Título: Terapia de Resgate com Nifurtimox e Dipiridamol na Miocardite Chagásica Aguda Grave com Insuficiência Cardíaca em Camundongos NMRI / Rescue Therapy with Nifurtimox and Dipyridamole for Severe Acute Chagas Myocarditis with Congestive Heart Failure in NMRI Albino Mice
Fonte: Int. j. cardiovasc. sci. (Impr.);30(2):f:145-l:156, mar.-abr. 2017. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Resumo: Fundamento: A doença de Chagas é um problema de saúde global, sendo necessário o desenvolvimento de novos protocolos terapêuticos. Nosso grupo demonstrou recentemente que o nifurtimox associado ao dipiridamol tem efeitos curativos em camundongos com doença de Chagas aguda. Neste estudo, avaliamos o efeito deste protocolo terapêutico em camundongos chagásicos com insuficiência cardíaca. Objetivo: Avaliar se o nifurtimox e o dipiridamol são úteis no tratamento de resgate em camundongos com miocardite chagásica aguda com insuficiência cardíaca. Métodos: Foram divididos em três grupos 42 camundongos com miocardite chagásica aguda e insuficiência cardíaca congestiva: Controle Chagas (n = 11); Nif-Dip, tratados com nifurtimox e dipiridamol (n = 14); e Nif-Dip-Insuficiência Cardíaca, tratados com nifurtimox e dipiridamol, associados com digoxina, furosemida e captopril (n = 17). As doses de nifurtimox e dipiridamol foram de 40 e 30mg/kg/dia, respectivamente, durante 6 semanas. Os camundongos foram submetidos a avaliações clínicas, eletrocardiográficas, hemoparasitológicas e histopatológicas. Resultados: Observou-se menor mortalidade no Grupo Nif-Dip (n = 4; 28,57%) em relação ao Controle Chagas (n = 6; 54,54%) e ao Nif-Dip-Insuficiência Cardíaca (n = 9; 52,9%). Clinicamente, os camundongos tratados com nifurtimox e dipiridamol aumentaram o peso corporal e melhoraram a insuficiência cardíaca, sem mostrar esplenomegalia. Nestes grupos, foram erradicadas as parasitemias e os parasitas teciduais; a fibrose, a miocitólise, o infiltrado de células inflamatórias e os mastócitos diminuíram. Os distúrbios de repolarização, os intervalos QRS e o QT prolongados, o aumento da amplitude da onda S e a dissociação atrioventricular foram revertidos pelo tratamento. Conclusão: O tratamento com nifurtimox e dipiridamol pode ser usado no resgate em camundongos com doença chagásica aguda grave, já que o nifurtimox teve atividade tripanocida, e o dipiridamole potenciou seu efeito. O dipiridamol seria útil na insuficiência cardíaca chagásica

Background: Chagas disease is a global health problem; therefore, the development of new therapeutic protocols is necessary. Our group recently demonstrated that nifurtimox associated with dipyridamole has curative effects in mice with acute Chagas disease. In this study, we assess the effect of this therapeutic protocol in chagasic mice with heart failure. Objective: To evaluate whether nifurtimox and dipyridamole are useful to rescue mice with severe acute chagasic myocarditis with heart failure. Methods: 42 mice with acute chagasic myocarditis and congestive heart failure were divided into three groups: control chagas (n = 11), Nif-Dip treated with nifurtimox and dipyridamole (n = 14) and Nif-Dip-heart failure treated with nifurtimox and dipyridamole associated with digoxin, furosemide, and captopril (n = 17). Nifurtimox and dipyridamole doses were 40 and 30 mg/kg/day, respectively, for 6 weeks. Mice underwent clinical, electrocardiographic, hemoparasitological and histopathological assessments. Results: Lower mortality in Nif-Dip (28.57%; n = 4) compared to control chagas (54.54%; n = 6) and Nif-Dip-heart failure (52.9%; n = 9) was observed. Clinically, nifurtimox and dipyridamole-treated mice increased body weight and improved heart failure without splenomegaly. In these groups, parasitemia and tissue parasites were eradicated; fibrosis, myocytolysis, inflammatory cell infiltrate and mast cells decreased. Repolarization disorders, prolonged QRS and QT intervals, increase of S wave amplitude and atrioventricular dissociation were reversed by the treatment. Conclusion: Nifurtimox with dipyridamole can rescue NMRI mice from severe acute chagas disease, as nifurtimox showed trypanocidal activity and dipyridamole potentiated its effect. Dipyridamole would be useful in chagasic heart failure
Descritores: Cardiomiopatia Chagásica/mortalidade
Cardiomiopatia Chagásica/fisiopatologia
Doença de Chagas/mortalidade
Doença de Chagas/fisiopatologia
Dipiridamol/administração & dosagem
Dipiridamol/uso terapêutico
Insuficiência Cardíaca/mortalidade
Insuficiência Cardíaca/fisiopatologia
Camundongos
Nifurtimox/administração & dosagem
Nifurtimox/uso terapêutico
-Análise de Variância
Doença Crônica
Protocolos Clínicos/normas
Eletrocardiografia/métodos
Modelos Animais
Mortalidade
Estatística como Assunto/métodos
Limites: Animais
Camundongos
Ratos
Responsável: BR44.1 - Serviço de Biblioteca, Documentação Científica e Didática Prof. Dr. Luiz Venere Décourt


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Id: biblio-833727
Autor: Castillo Riquelme, Marianela; Loayza Saldivia, Sergio; Castillo Laborde, Carla; Freile Gutiérrez, Berenice.
Título: Costo-efectividad del screening y tratamiento de mujeres embarazadas y recién nacidos por trasmisión de chagas congénito / Cost-effectiveness of screening and treatment of pregnant women and newborns by transmission of congenital chagas.
Fonte: s.l; Chile. Ministerio de Salud; sept. 2013. [{"_e": "", "_c": "", "_b": "tab", "_a": ""}, {"_e": "", "_c": "", "_b": "graf", "_a": ""}].
Idioma: es.
Resumo: Objetivo: El objetivo principal del presente estudio es la evaluación costo-efectividad de introducir screening y tratamiento para la detección de la transmisión congénita de Chagas. En este sentido la intervención consiste primeramente en screening a mujeres embarazadas para detectar la enfermedad de Chagas y en el caso de confirmación diagnóstica se procede al screening del recién nacido de madres confirmadas como positivas. La intervención considera el tratamiento con Nifurtimox (NFX) y seguimiento de los recién nacidos positivos. Asimismo, se procede a tratar a la madre con posterioridad al período de lactancia materna. Metodología: En términos generales el estudio se ajusta a la metodología internacionalmente validada para la realización de evaluaciones económicas en salud (Drummond et al. 2005; Gold et al. 1996). Al mis- mo tiempo, adhiere a las recomendaciones locales sobre evaluaciones económicas, recientemente publicadas (MINSAL, 2011a). En este respecto cabe hacer notar que la Guía (en su versión de borrador) recomienda la consideración de la perspectiva del paciente, además del sistema de salud. En este sentido, lo ideal habría sido implementar recolección de costos (vía entrevistas o encuestas) directamente de los pacientes, pero dado las limitaciones de tiempo y recursos para este estudio, como así mismo la reciente modificación a la Guía en este sentido, no se estimaron los costos del paciente. Conclusión: La evaluación económica realizada, nos permite concluir que la estrategia de screening por enfermedad de Chagas en mujeres embarazadas de zonas endémicas resulta ser costo efectiva en relación a la situación actual sin screening.
Descritores: Doença de Chagas/congênito
Doença de Chagas/terapia
Doença de Chagas/transmissão
Nifurtimox/uso terapêutico
Complicações Parasitárias na Gravidez
-Análise Custo-Benefício
Avaliação em Saúde
Limites: Humanos
Masculino
Feminino
Gravidez
Recém-Nascido
Tipo de Publ: Estudo de Avaliação
Responsável: BR1.1 - BIREME



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