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Id: biblio-906084
Autor: Primi, Marina Candido.
Título: Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e sí­ntese de inibidores da fosfopanteteí­na adenililtransferase / New antituberculosis agents' candidates: design and synthesis of phosphopantetheine adenylyltransferase inhibitors.
Fonte: São Paulo; s.n; 2018. 90 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A tuberculose (TB) é uma das maiores causas de morte por infecção no mundo, sendo que, em 2015, registraram-se 10,4 milhões de novos casos. O agente etiológico da doença, o Mycobacterium tuberculosis (Mtb), apresenta altos níveis de resistência frente aos quimioterápicos disponíveis para o tratamento da TB. Além disso, a terapia atual da doença explora poucos alvos essenciais ao Mtb. Neste sentido, explorar novos alvos, essenciais ao crescimento e sobrevivência da micobactéria é de grande interesse e poderia gerar fármacos mais efetivos, eficazes contra cepas resistentes e a forma latente da TB. Para este fim, o presente trabalho propôs o desenvolvimento de inibidores da enzima fosfopanteteína adenililtransferase (PPAT), a qual possui caráter regulatório na via de biossíntese da Coenzima A (CoA) da micobactéria. Inicialmente, propuseram-se 50 estruturas de potenciais inibidores da PPAT de M. tuberculosis (MtPPAT), baseando-se na estrutura de seu substrato, a fosfopanteteína, e na estrutura do sítio ativo da enzima. Em seguida, propuseram-se outros 28 ligantes. A fim de se prever as potenciais complementaridades entre os 78 inibidores propostos e o sítio ativo da MtPPAT, empregou-se a estratégia de docking. Posteriormente, realizaram-se cálculos semi-empíricos, com os complexos dos ligantes que se mostraram mais interessantes nas simulações de docking, a fim de se obter informações sobre a entalpia de interação dos ligantes com o sítio ativo da MtPPAT. A partir dos resultados obtidos nos estudos computacionais, selecionaram-se os inibidores que se mostraram mais promissores. A síntese destes ligantes e a de seus fragmentos foi realizada. Avaliaram-se a atividade microbiológica in vitro, bem como a citotoxicidade dos ligantes sintetizados. Alguns dos compostos sintetizados apresentaram atividade frente às cepas sensíveis e resistentes do Mtb na casa de micromolar. Todos os compostos ativos não foram considerados citotóxicos. A fim de validar o planejamento e o alvo dos possíveis inibidores, verificando a atividade inibitória desses frente à enzima MtPPAT, realizou-se a produção e purificação da enzima. Por fim, realizaram-se ensaios de inibição enzimática frente à MtPPAT, os quais permitiram a identificação dos primeiros inibidores da enzima já descritos, com atividade na casa de micromolar, validando-se o alvo em questão

Tuberculosis is one of the major causes of death by infection worldwide. In 2015, 10.4 thousand new cases of the disease were registered. The tuberculosis' causing agent Mycobacterium tuberculosis presents high levels of resistance for the available chemotherapy. Thereof, exploit new M. tuberculosis targets is of utmost importance to overcome drug resistant tuberculosis. In this sense, the enzyme phosphopantetheine adenylyltransferase (PPAT) generates scientific interest since it displays a regulatory role in the M. tuberculosis coenzyme A (CoA) biosynthesis. Therefore, the purpose of the present study was the development of M. tuberculosis PPAT (MtPPAT) inhibitors. Initially, 50 potentially MtPPAT inhibitors were designed based on MtPPAT's substrate and the enzyme's active site. After preliminary results, more 28 compounds were designed. Docking simulations were performed with the 78 compounds synthesized, leading to the prediction of the interaction between the proposed inhibitors and MtPPAT active site. Latelly, semi-empirical calculations were performed with the most promising compounds. These calculations were carried out to obtain information about the enthalpy interactions between compounds and MtPPAT active site. Computational studies led to the selection of the most promising inhibitors. Those compounds and some of their fragments were synthesized, purified, and characterized. The synthesized compounds had their in vitro microbiological activity and cytotoxicity evaluated. Some of the synthesized compounds showed activity against the Mtb sensitive and resistant strains in micromolar range. Besides that, the active compounds were not considered cytotoxic. To validate the potential inhibitors' design and evaluate their capacity to inhibit MtPPAT, the enzyme was produced and purified. MtPPAT inhibitory assays were performed, leading to the first inhibitors of the enzyme, with activity in micromolar range, validating the target
Descritores: Inibidores Enzimáticos/análise
Tuberculose/prevenção & controle
-Química Farmacêutica/classificação
Coenzima A
Composição de Medicamentos
Descoberta de Drogas
Mycobacterium tuberculosis/metabolismo
Tipo de Publ: Técnicas In Vitro
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T615.19, P953ca. 30100022450-F


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Id: lil-671891
Autor: Chegwin-Angarita, Carolina; Nieto-Ramirez, Ivonne J; Atehortua, Lucia; Sepulveda A., Liuda J.
Título: Las estatinas: Actividad biologica y produccion biotecnologica / Statins: Biological activity and biotechnological production
Fonte: Rev. colomb. biotecnol;14(2):157-178, dic. 2012. ilus, tab.
Idioma: es.
Resumo: Las estatinas de tipo I son metabolitos f¨²ngicos de gran inter¨¦s no s¨®lo por su efecto hipocolesterolemiante sino por el n¨²mero de efectos pleiotr¨®picos que presentan. El papel de las estatinas en la reducci¨®n de l¨ªpidos en la sangre est¨¢ ampliamente documentado. En la actualidad, los estudios cl¨ªnicos han puesto en evidencia que las estatinas impactan positivamente en varios ¨®rganos y en diferentes estados de algunas enfermedades, independientemente de la reducci¨®n en los niveles de colesterol. Exhiben efecto antiinflamatorio, antioxidante y acci¨®n inmunomoduladora, lo que les confiere potencial impacto terap¨¦utico en el tratamiento de varias enfermedades. Estudios recientes las posicionan como antirretrovirales, impidiendo la replicaci¨®n del virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH). El hecho de que generan pro-apoptosis, inhibici¨®n en el crecimiento y respuesta a favor de la diferenciaci¨®n de las c¨¦lulas neopl¨¢sicas de diversos or¨ªgenes, las hace ¨²tiles en el tratamiento de leucemia, c¨¢ncer de mama, c¨¢ncer colo-rectal, de pulm¨®n, de pr¨®stata y de p¨¢ncreas. No se deben dejar de lado los efectos ben¨¦ficos sobre el metabolismo ¨®seo, gracias a su asociaci¨®n con el aumento en la densidad mineral ¨®sea y el efecto protector contra el Alzheimer y otros tipos de demencia, posiblemente debido a su participaci¨®n en la relaci¨®n entre el ¦Â-amiloide y los niveles de colesterol.

Statins of type I are fungic metabollites of great importance not only by its hypocholestorolemic but also by its number pleoitropic effects that they show. The role of statins in the reduction of lipids in the blood is broadly reported. Currently, clinic surveys have put into evidence that statins both impact in a positive manner on several organs and in different stages of some diseases, regardless of the cholesterol reduction levels. They show an anti-inflammatory effect, anti-oxidant, and immune modulator action, which give them a therapeutic potential in the treatment of several diseases. Recent studies place them as anti-retrovirus avoiding the replication of the human immunodeficiency virus (HIV). The fact that they generate pro-apoptosis, inhibition on growing, and an favorable effect of the neo-plastic cell differentiation of diverse origins make them useful in the leukemia treatment, breast-cancer, colorectal, lung cancer, prostate cancer, and pancreas cancer. The beneficial side effects on bone metabolism should not be left aside due to its association with the increase of bone mineral density, the protector effect against Alzheimer and other types of dementia, possibly due to its participation in the relationship between ¦¢-amyloid and the cholesterol levels.
Descritores: Biotecnologia
Coenzima A
Lipídeos
-Sangue
HIV
Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases
Leucemia
Tipo de Publ: Revisão
Responsável: CO326 - Departamento de Biología



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