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Id: biblio-943736
Autor: Pereira, Michelle Xavier Gonçalves.
Título: Estudo da regulação das DNA Estudo da regulação das DNA topoisomerases durante o desenvolvimento de resistência ao etoposídeo e do papel antitumoral de novos compostos em leucemias agudas / DNA topoisomerases's regulation study during resistance development toetoposide and antitumor role of new compounds in acute leukemias.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2017. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: Entre as neoplasias hematológicas, as leucemias agudas configuram o maior número de mortes a cada ano. A quimioterapia para estas neoplasias envolve inibidores de topoisomerase, como as antraciclinas, associados a outros fármacos. Entretanto, alguns pacientes não respondem ao tratamento devido ao desenvolvimento do fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR), considerada a principal causa de refratariedade e falha no tratamento. Devido à alta taxa de proliferação celular, os tumores super expressam as DNA topoisomerases I e IIα humana (hTopo I e IIα), tornando essas enzimas bons alvos para o desenvolvimento de novos fármacos. Neste contexto, a procura por novos compostos capazes de aumentar a taxa de sobrevida global em pacientes com leucemias agudas e que sejam eficazes em células com fenótipo MDR se faz necessária. Os objetivos deste trabalho foram: a)desenvolver linhagens celulares de leucemias agudas resistentes ao etoposido (VP-16); b)caracterizar o fenótipo de resistência, mediado por alterações nas enzimas hTopo I e IIα; c)avaliar o mecanismo de ação dos novos compostos LQBs (LQB-118, -192, -223, -266, -268 e -326) e ácido pomólico (PA), como potenciais inibidores de hTopo I e/ou IIα; e d)investigar a atividade antitumoral dos compostos mais promissores nas linhagens de leucemias agudas resistentes em comparação às parentais. Foi demonstrado que dentre os compostos LQBs avaliados apenas LQB-118 e LQB-223 foram efetivos e específicos em inibir hTopoIIα. PA demonstrou ser um composto dual inibindo hTopo I e IIα. Os três compostos ativos não intercalam no DNA e atuam como inibidores catalíticos, não apresentando afinidade de interação ao sítio de ligação entre o DNA e camptotecina ou VP-16. Os estudos de modelagem molecular também sugeriram que LQB-118 e LQB-223 apresentam alta afinidade de ligação à região ATPase de hTopoIIα...

Acute leukemias represent the largest number of annual deaths from hematologic malignancy. The chemotherapy for these neoplasms involves topoisomerase inhibitors, such as anthracyclines, associated with other drugs. However, some patients do not respond to this treatment scheme because of the development of multiple drug resistance (MDR) phenotype.MDR phenotype is the main cause of refractoriness and treatment failure in acute leukemias. Due to the high rate of cell proliferation, tumors overexpress human DNA topoisomerases I and IIα (hTopo I and IIα), leading these enzymes as good targets for the development of new anticancer drugs. In this context, the searching for novel compounds capable of increase theoverall survival rate in patients with acute leukemias and be effective on cells with MDR phenotype is urgent. The objectives of this research are: a) todevelop acute leukemia cell linesresistant to etoposide (VP-16); b) to characterize the resistance phenotype mediated by changes on hTopo I and IIα; c) to evaluate themechanism of action of new compounds LQBs(LQB-118, -192, -223, -266, -268 and -326) and pomolic acid (PA), as potential inhibitors of hTopo I and/or IIα; and d) to investigate the antitumor activity of the most promising compounds on parental or resistant acute leukemia cell lines. It was demonstrated that among the LQBs evaluated only LQB-118 and LQB-223 were effective and specific to hTopo IIα and that PA inhibited both hTopo I and IIα. They did not intercalate into DNA and acted as catalytic inhibitors with poor affinity to interact with camptothecin or VP-16 biding site. The molecular modeling studies also suggested that LQB-118 and LQB-223 presented a high affinity to bindto ATPase region of hTopo IIα. Acute lymphoid CEM-R and myeloid leukemia U937-R cell lines were developed by exposition to increasing concentrations of VP-16...
Descritores: Leucemia Mieloide Aguda
Resistência a Múltiplos Medicamentos
Pterocarpanos
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
Triterpenos Pentacíclicos
DNA Topoisomerases
-Proteínas Tirosina Quinases
DNA Topoisomerases Tipo II
DNA Topoisomerases Tipo I
MicroRNAs
Limites: Humanos
Masculino
Feminino
Responsável: BR440.1 - Biblioteca Geraldo Matos de Sá . Hospital do Câncer I
BR440.1


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Id: lil-741517
Autor: Fonseca, Luiz Eduardo; Almeida, Celia.
Título: International cooperation and health policy implementation in a post-conflict situation: the case of East Timor / Cooperação internacional e formulação de políticas de saúde em situação pós-conflito: o caso do Timor-Leste
Fonte: Hist. ciênc. saúde-Manguinhos;22(1):115-141, Jan-Mar/2015.
Idioma: en.
Resumo: This study centers on relationships among national and international actors in preparation of the first health policy document for East Timor, under the United Nations transitional administration, between 1999 and 2002. International cooperation support for the health system rehabilitation process during the post-conflict period is analyzed as part of reconstruction of the State in parallel with construction of the country's political and institutional framework. Knowledge, ideas, "ways of doing," and induced and accepted practices permeate an interplay of power relationships that condition both national political alliance-building and the architecture of international aid, pointing to input to a discussion of how these mechanisms interact at different conjunctures and times in different negotiating frameworks. .

Dedica-se, aqui, às relações entre diferentes atores na elaboração do primeiro documento de política de saúde para o Timor-Leste, sob a administração transitória das Nações Unidas, de 1999 a 2002. O apoio da cooperação internacional no processo de reabilitação do sistema de saúde no período pós-conflito é analisado como parte da reconstrução do Estado e concomitante à construção do arcabouço político e institucional no país. Conhecimentos, ideias, "modos de fazer" e práticas induzidas e aceitas entremeiam um jogo de relações de poder que condiciona tanto a articulação política nacional quanto a arquitetura da ajuda externa, apontando elementos para a discussão de como esses mecanismos se organizam em conjunturas diferentes de negociação.
Descritores: Antígenos de Neoplasias/análise
Carcinoma de Células Escamosas/química
DNA Topoisomerases Tipo II/análise
Proteínas de Ligação a DNA/análise
Neoplasias de Cabeça e Pescoço/química
Imuno-Histoquímica
/análise
MINICHROMOSOME MAINTENANCE COMPLEX COMPONENT TEMEFOS/análise
Membrana Mucosa/química
Lesões Pré-Cancerosas/química
Biomarcadores Tumorais/análise
-Biópsia
Estudos de Casos e Controles
Carcinoma de Células Escamosas/patologia
Diagnóstico Diferencial
Progressão da Doença
Neoplasias de Cabeça e Pescoço/patologia
Membrana Mucosa/patologia
Valor Preditivo dos Testes
Lesões Pré-Cancerosas/patologia
Fatores de Tempo
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Estudo de Avaliação
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-609449
Autor: Bassi, Marco Antonio.
Título: Cinética celular na endometriose profunda infiltrativa de reto-sigmoide: estudo anátomo-clínico / Cell kinetics in deep infiltrating endometriosis of rectosigmoid: an anatomoclinical study.
Fonte: São Paulo; s.n; 2011. [107] p. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: INTRODUÇÃO: A endometriose, uma doença benigna, tem características invasivas com potencial proliferativo. O desenvolvimento das lesões pode ocorrer em decorrência de crescimento celular glandular e/ou estromal ou de alterações na cinética celular. Cinética celular refere-se ao equilíbrio entre a morte celular, ou apoptose, e a proliferação celular, que pode ser avaliada pela expressão de fatores de crescimento como, por exemplo, a topoisomerase 2-alfa (TOP2A). Também influenciam a cinética celular oncoproteínas como p53 e c-erB2, conhecidas por interferir na apoptose, podendo resultar em oncogênese. OBJETIVOS: O objetivo principal deste estudo foi comparar a cinética celular da endometriose infiltrativa de retosigmoide com a do endométrio eutópico de pacientes sem endometriose. Para tanto, foi avaliada a expressão de apoptose e de TOP2A bem como das oncoproteínas p53 e c-erB2. MÉTODOS: Foram obtidas amostras de lesões de endometriose envolvendo o reto-sigmoide de 60 mulheres com a doença e amostras de endométrio eutópico de 20 mulheres sem endometriose. A expressão de TOP2A e das proteínas p53 e c-erB2 foram quantificadas por técnica imuno-histoquímica. Método TUNEL foi utilizado para analisar os padrões de apoptose, que resultaram em índice de apoptose (IA). Índice de proliferação celular (IP) foi determinado a partir do nível de expressão de TOP2A. Índice de renovação celular (IRC) foi calculado pela razão entre IP e IA. As análises imuno-histoquímicas foram realizadas tanto no tecido endometrial como um todo, quanto nos componentes estromal e glandular separadamente. Coeficiente de Correlação de Spearman foi aplicado para identificar eventuais correlações entre variáveis clínicas, morfológicas (tamanho, quantidade e nível de invasão das lesões) e experimentais. RESULTADOS: Na análise da amostra do tecido como um todo, não foram evidenciadas diferenças entre os grupos experimental e controle em relação ao IA (p = 0,389). Por outro lado, o IP foi...

BACKGROUND: Endometriosis, a benign disease, has invasive features with its proliferative potential. Development of lesions may occur due to stromal and/or glandular cell growth and to alterations in cellular kinetics. Cellular kinetics involves a balance between the regulation of cell death, or apoptosis, and cell growth, that can be evaluated by the expression of growth factors, such as topoisomerase 2- alpha (TOP2A). Oncoproteins, such as p53 and c-erB2, known to affect apoptosis resulting in oncogenesis, also influence cellular kinetics. OBJECTIVES: The main objective of this study was to compare the cellular kinetics in deep endometriosis involving the recto-sigmoid to eutopic endometrium from patients without endometriosis. Apoptosis and TOP2A expression were primarily evaluated, as well as p53 and c-erB2 expression. METHODS: Study samples were obtained from endometriosis lesions involving the recto-sigmoid in 60 women, and control samples were obtained from eutopic endometrium from 20 women without endometriosis. The expression of TOP-2A, p53 and c-erB2 proteins were quantified using immuno-histochemistry. TUNEL method was used in the analysis of apoptosis patterns, and the apoptosis index (AI) was derived. The proliferation index (PI) was derived from the level of expression of TOP-2A. Cellular renew index (CRI) was calculated from the ratio of the PI and AI. Immunohistochemical analyses were performed in two ways: on the tissue collectively, and on the stromal and glandular components separately. Spearmans correlation coefficient was used to identify the correlation between clinical, morphological (size, number and level of invasion of lesions) and the study variables. RESULTS: When looked at collectively, there was no difference in the AI between study and control groups (p = 0.389). PI, however, was noted to be significantly higher in the control samples (p < 0.001). When evaluating the stromal cells separately from the glandular components...
Descritores: Apoptose
DNA Topoisomerases Tipo II
Endometriose
GENES PDIPETALONEMA INFECTIONS
Intestino Grosso
RECEPTOR ERBB-TEMEFOS
Limites: Humanos
Feminino
Adulto
Responsável: BR66.1 - Divisão de Biblioteca e Documentação
BR66.1; W4.DB8, B321ci, FM-2, 2011


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Id: lil-505784
Autor: Brassesco, María Sol; Montaldi, Ana Paula; Sakamoto-Hojo, Elza Tiemi.
Título: Preferential induction of MLL (Mixed Lineage Leukemia) rearrangements in human lymphocyte cultures treated with etoposide
Fonte: Genet. mol. biol;32(1):144-150, 2009. graf, tab, ilus.
Idioma: en.
Projeto: FAPESP; . CAPES; . CNPq.
Resumo: Topoisomerase II inhibitors are effective chemotherapeutic agents in the treatment of cancer, in spite of being associated with the development of secondary leukemia. Our purpose was to determine the effects of etoposide on different genomic regions, aiming at discovering whether there are preferential sites which can be targeted by this drug in peripheral lymphocytes from healthy individuals. The in vitro treatment with low doses of etoposide (0.25, 0.5, and 1 µg/mL, in 1 hour-pulse or continuous-48 h treatment) induced a significant increase in chromosomal aberrations, detected by conventional staining and FISH with specific probes for chromosomes 8 and 11, compared with untreated controls (p < 0.05). Additionally, the frequencies of alterations at 11q23, detected by MLL specific probes, were significantly higher (p < 0.005) in treated cells than in controls. In contrast, an analysis of rearrangements involving the IGH gene did not disclose differences between treatments. The present results demonstrated the potential of etoposide to interact with preferential chromosome sites in human lymphocytes, even at concentrations below the mean plasma levels measured in cancer patients. This greater susceptibility to etoposide-induced cleavage may explain the more frequent involvement of MLL in treatment-related leukemia.
Descritores: Etoposídeo
Leucemia/genética
Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/genética
-Aberrações Cromossômicas
Análise Citogenética
DNA Topoisomerases Tipo II
Hibridização in Situ Fluorescente
Neoplasias/tratamento farmacológico
Translocação Genética
Limites: Humanos
Adulto
Responsável: BR26.1 - Biblioteca Central


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Id: lil-461367
Autor: Esteves-Souza, A; Figueiredo, D. V; Esteves, A; Câmara, C. A; Vargas, M. D; Pinto, A. C; Echevarria, A.
Título: Cytotoxic and DNA-topoisomerase effects of lapachol amine derivatives and interactions with DNA
Fonte: Braz. j. med. biol. res = Rev. bras. pesqui. méd. biol;40(10):1399-1402, Oct. 2007. graf.
Idioma: en.
Resumo: The cytotoxic activity of amino (3a-e), aza-1-antraquinone (4a-e) lapachol derivatives against Ehrlich carcinoma and human K562 leukemia cells was investigated. Cell viability was determined using MTT assay, after 48 (Ehrlich) or 96 h (K562) of culture, and vincristine (for K562 leukemia) and quercetin (for Ehrlich carcinoma) were used as positive controls. The results showed dose-dependent growth-inhibiting activities and that the amino derivatives were active against the assayed cells, whereas the 4a-e derivatives were not. The allylamine derivative 3a was the most active against Ehrlich carcinoma, with IC50 = 16.94 ± 1.25 muM, and against K562 leukemia, with IC50 = 14.11 ± 1.39 muM. The analogous lawsone derivative, 5a, was also active against Ehrlich carcinoma (IC50 = 23.89 ± 2.3 muM), although the 5d and 5e derivatives showed lower activity. The interaction between 3a-d and calf thymus DNA was investigated by fluorimetric titration and the results showed a hyperchromic effect indicating binding to DNA as presented of ethidium bromide, used as positive control. The inhibitory action on DNA-topoisomerase II-a was also evaluated by a relaxation assay of supercoiled DNA plasmid, and the etoposide (200 muM) was used as positive control. Significant inhibitory activities were observed for 3a-d at 200 muM and a partial inhibitory action was observed for lapachol and methoxylapachol.
Descritores: Antineoplásicos Fitogênicos/farmacologia
Carcinoma de Ehrlich/enzimologia
DNA Topoisomerases Tipo II/antagonistas & inibidores
Inibidores Enzimáticos/farmacologia
Naftoquinonas/farmacologia
-Antineoplásicos Fitogênicos/química
Antioxidantes/farmacologia
Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos
Inibidores Enzimáticos/química
INHIBITORY CONCENTRATION ACADEMIES AND INSTITUTES
/efeitos dos fármacos
KAMDINOCILLIN PIVOXIL CELLS/efeitos dos fármacos
Naftoquinonas/química
Quercetina/farmacologia
Vincristina/farmacologia
Limites: Animais
Humanos
Camundongos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-445474
Autor: Foti, Leonardo.
Título: Caracterização genômica da bactéria endossimbiótica do tripanosomatídeo Crithidia deanei e de suas DNA topoisomerases / Genomic characterization of the endosymbiotic bacteria of the trypanosome Crithidia deanei and its DNA topoisomerases.
Fonte: Curitiba; s.n; 3 out. 2006. xi,76 p. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: O principal objeto de estudo do presente trabalho são as DNA topoisomerases do tipo II do endossimbionte,devido ao seu papel essencial tanto nos processos replicação e transcrição,como também na recombinação e segregação dos cromossomos bacterianos.Existem duas topoisomerases do tipo II em bactérias:a DNA girase e DNA topoisomerase IV. A DNA girase introduz superenovelamento negativo no DNA circular,enquanto a topo IV tem como sua principal função a decatenação do DNA durante a segregação dos cromossomos.Para esses estudos foi gerada uma biblioteca genômica do endossimbionte em pUC18 e seqüenciados 7.500 clones inicialmente,abrangendo uma cobertura de 1,2 MB. As seqüências obtidas foram analisadas através do algoritmo BLAST.A análise mostrou que o genoma do endossimbionte apresenta uma grande homologia com os genomas de bactérias do gênero Bordetella,mas diferem no conteúdo A+T,que no genoma do endossimbionte é de aproximadamente 70por cento,enquanto que no gênero Bordetella é de apenas 32por cento.Esta estratégia permitiu encontrar as seqüências dos genes que codificam as subunidades A(GyrA)e B(GyrB)da DNA girase. Identificamos também o gene que codifica a topoisomerase III(topo III),mas não fomos capazes de identificar os genes que codificam as enzimas topo IV e I(topoisomerase I),que formam juntamente com a DNA girase e topo III o repertório de topoisomerases encontrado em outras bactérias.Baseados nas seqüências dos genes gyrA e gyrB foram desenhados iniciadores para amplificação dos alvos através de PCR.Os produtos das amplificações foram clonados para expressão em E.coli.As proteínas recombinantes foram purificadas para a produção de antissoros policlonais.Ensaio de western blot...preditas a partir da seqüência dos genes gyrA e gyrB.Análise por imunofluorescência mostrou que os antissoros contra as subunidades A e B da DNA girase reconhecem antígenos específicos do endossimbionte,inoculados por todo o citoplasma da bactéria.Os genes gyrA e gyrB também...
Descritores: Crithidia
DNA Topoisomerases Tipo II
Genoma
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas
BR15.1


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Id: lil-342825
Autor: Guevara Pardo, Gonzalo; Galeano Petro, Liliana; Flórez Franco, Aida Luz.
Título: Evaluación genotóxica del etopósido (VP16) en cultivos celulares estimulados con fitohemaglutinina / Evaluation genotóxica
Fonte: Rev. colomb. cancerol;6(1):23-32, abr. 2002. tab, graf.
Idioma: es.
Resumo: El etopósido (VP16) es una epipodophilotoxina, derivado semisintético de la podophillotoxina. Es un medicamento ampliamente utilizado en el tratamiento de diversos procesos neoplásicos tales como cáncer testicular, ovario, pulmón, linfoma de Hodgkin,leucemias agudas,histiocitosis,tetinoblastoma, etc. Se ha observado que el etopósido después de cierto período de tiempo produce leucemias secundarias al tratamiento, las cuales presentan características clínicas y citogenéticas particulares que las diferencian de la leucemia relacionada con agentes alquilantes y radioterapia. En esta investigación se evaluó la genotoxicidad del etopósido utilizando como modelo biológico cultivos celu;lares estimulados con fitohemaglutinins, se definiceron las aberraciones cromosómicas y sitios frágiles inducidos por la droga. Los resultados mostraron diferencias estadísticamente significatívas entre los tipos de aberraciones cromosómicas encontradas, tales como: rupturas, minidiplocromosomas, fragmentos acéntricos, entrecruzamientos, asociaciones radiales complejas,y cromosomas en anillo. Se determinó la variación interindividual observándose diferencias estadísticamente significativas entre los individuos L12,L13y L14, también se encontró aumento en el número de aberraciones cromósomicas según se aumentaba la concentración final de etopósido (0.01, 0.1, 10.0ug/ml) con respecto al control sin medicamento. El análisis de bandas Q permitió evidenciar posibles sitios sensibles a la acción del etopósido cuyas bandas más comprometidas fueron:1p32,1q32,12q13 y 9q34, regiones involucradas en diversos transtornos neoplásicos especialmente leucemias. Esta investigación confirma que el efecto genotóxico del etopósido induce alteraciones cromosómicas y afecta bandas especificas relacionadas con las anomalías citogenéticas observadas en el cáncer, principalmente en leucemias secundarias.
Descritores: Aberrações Cromossômicas
DNA Topoisomerases Tipo II
Leucemia
Responsável: CO40.1 - Biblioteca Médica


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Id: lil-228619
Autor: Goldenberg, Samuel; Fragoso, Stenio P; Gonzales-Perdomo, Magaly.
Título: Trypanosoma cruzi topoisomerase II: a target enzyme for the chemotherapy of Chagas' disease? Cloning and characterization of its encoding gene
Fonte: Biol. Res;26(1/2):77-80, 1993.
Idioma: en.
Resumo: The study of Trypanosoma cruzi type II DNA-topoisomerase should provide new clues for the rational development of new drugs for the chemotherapy of Chagas' disease. This enzyme is very likely involved in the processes leading to T. cruzi replication and differentiation since both processes are blocked by bacterial type II DNA topoisomerase inhibitors. In this article, we review and discuss our recent data related to the cloning, sequencing, and expression of T. cruzi type II topoisomerase
Descritores: DNA Topoisomerases Tipo II/metabolismo
Genes de Protozoários
Trypanosoma cruzi/enzimologia
-Sequência de Aminoácidos
Doença de Chagas/tratamento farmacológico
Clonagem Molecular
Crithidia fasciculata/enzimologia
Crithidia fasciculata/genética
DNA Topoisomerases Tipo II/genética
Dados de Sequência Molecular
Alinhamento de Sequência
Homologia de Sequência de Aminoácidos
Trypanosoma brucei brucei/enzimologia
Trypanosoma brucei brucei/genética
Trypanosoma cruzi/genética
Limites: Animais
Tipo de Publ: Estudo Comparativo
Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME



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