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| Id: |
biblio-936028
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| Autor: |
Silva, Karina Lani.
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| Título: |
Leucemias linfo e mieloproliferativas crônicas: expressão de biomarcadores de resistência às drogas e ação de fármacos.
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| Fonte: |
Rio de Janeiro; s.n; 2009. 158 p. ilus, tab, graf.
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| Idioma: |
pt.
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| Tese: |
Apresentada a Instituto Nacional de Câncer para obtenção do grau de Doutor.
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| Resumo: |
Alterações na via de apoptose desempenham um importante papel na patogênese e na progressão das leucemias e têm sido relacionadas à quimioresistência. O surgimento de proteínas de resistência a múltiplas drogas (MDR) como a glicoproteína P (Pgp) e a proteína relacionada a resistência a múltiplas drogas (MRP) ou a aquisição de um programa apoptótico defeituoso como aquele induzido pela mutação da p53, são os principais obstáculos no tratamento das leucemias uma vez que ambos induzem resistência à quimioterapia clássica. Entretanto, a ligação entre esses dois mecanismos ainda não está claramente definida. Recentemente, uma família de proteínas antiapoptóticas chamadas de proteínas inibidoras da apoptose (IAPs) surgiu como candidata a potenciais marcadores de prognóstico desfavorável e causa de resistência à terapia. Contudo, o real papel das IAPs na patogênese, resistência às drogas ou evolução da doença permanece obscuro para as leucemias crônicas. Portanto, os objetivos principais deste estudo foram: i) avaliar a expressão das IAPs c-IAP1, c-IAP2, XIAP e survivina e de sua proteína reguladora, Smac, em amostras de leucemia linfóide crônica (LLC) e leucemia mielóide crônica (LMC); ii) correlacionar os níveis de expressão dessas proteínas com os fatores de prognóstico escolhidos para cada tipo de leucemia; iii) analisar a capacidade de alguns quimioterápicos em alterar a expressão das IAPs e correlacionar esses resultados com a resistência às drogas. As técnicas de imunocitoquímica e Western blot foram utilizadas para avaliar a expressão das IAPs e da Smac em amostras leucêmicas. O perfil MDR das amostras de pacientes foi avaliado através da análise da expressão de Pgp, MRP, p53 e do ensaio de efluxo de rodamina- 123 por citometria de fluxo. A intensidade de marcação variou bastante para c-IAP1, c- IAP2 e XIAP nas amostras de LLC avaliadas por imunocitoquímica e Western blot e para XIAP nas amostras de LMC avaliadas apenas por Western blot. Para as amostras de LLC, nenhuma correlação significativa foi observada entre os níveis de expressão das IAPs e fatores de prognóstico como idade, gênero, tempo de duplicação linfocitária, leucometria, tratamento prévio ou perfil MDR. De forma interessante a expressão de Smac mostrou-se significativamente mais elevada que a de XIAP. Apesar de fármacos como fludarabina, zoledronato e pamidronato induzirem apoptose de forma significativa, eles não foram capazes de alterar a expressão das IAPs. Tais resultados sugerem que essas IAPs não podem ser consideradas fatores de resistência à apoptose na LLC, provavelmente devido aos altos níveis de expressão de Smac que regula a atividade dessas IAPs. Para as amostras de LMC, também não encontramos correlação entre a expressão de XIAP e idade, gênero, fase da doença, índice de Sokal ou tratamento prévio. Todavia, a expressão de XIAP correlacionou-se positivamente com a expressão da Pgp, mas isso não foi relacionado ao índice de Sokal ou ao tratamento recebido anteriormente. Entretanto, a expressão de survivina foi mais elevada em amostras de pacientes considerados de risco intermediário/alto, segundo o índice de Sokal, e naqueles que haviam sido tratados previamente. Além disso, ensaios feito em uma linhagem de LMC, a K562, mostrou que o imatinibe induziu apoptose e foi capaz de reduzir a expressão de XIAP e survivina. Esses resultados mostram que a survivina pode ser considerada um biomarcador de progressão da LMC; entretanto, embora a XIAP atue como uma proteína anti-apoptótica, seu papel na patogênese da LMC ainda não está completamente elucidado. Portanto, o papel das IAPs na patogênese ou na resistência às drogas depende do tipo celular estudado, do balanço entre proteínas pró- e anti-apoptóticas e da afinidade entre elas
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| Descritores: |
Resistência a Medicamentos
Proteínas Inibidoras de Apoptose
Leucemia Linfoide
Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva
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| Responsável: |
BR440.4 - Biblioteca |
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BR440.1 |
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