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Id: biblio-1119873
Autor: Moraes, Gabriela Nestal de.
Título: Avaliação de survivina e XIAP e dos fatores de transcrição foxo3a e foxM1 como potenciais biomarcadores de quimiorresistência no câncer de mama / [Evaluation of survivin and XIAP and transcription factors foxo3a and foxM1 as potential chemoresistance biomarkers in breast cancer].
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2013. xxv, 147 p.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O câncer de mama é a neoplasia que apresenta maior mortalidade entre as mulheres ao redor do mundo, apesar dos avanços na descoberta de novas modalidades terapêuticas e marcadores prognósticos. A resistência ao tratamento quimioterápico é uma das principais causas de falha terapêutica, apontando para a necessidade da identificação de biomarcadores preditivos de resposta. Evidências científicas mostram que a superexpressão de FoxM1 e das proteínas antiapoptóticas Survivina e XIAP, bem como a inativação do fator de transcrição Foxo3a, estão associados a quimioresistência e a um prognóstico desfavorável no câncer de mama. Dessa forma, o objetivo desse estudo é avaliar o papel das proteínas Survivina, XIAP, Foxo3a e FoxM1 como potenciais fatores de resistência à doxorrubicina (doxo), quimioterápico amplamente empregado no tratamento no câncer de mama. Nossos dados mostram que a doxo foi capaz de inibir a viabilidade celular nas linhagens celulares derivadas de carcinoma de mama MCF7 (não-invasiva, positiva para receptores de estrogênio e Her2) e MDA-MB-231 (invasiva, triplo-negativa), como avaliado pelo ensaio de MTT. A droga induziu a perda da adesão celular e fragmentação do DNA, como observado pela análise morfológica com quantificação das células não-aderidas e avaliação do conteúdo de DNA por citometria de fluxo. A análise da ativação das caspases-3, -7 e -9 por Western blotting revelou que a doxo induziu apoptose em células com diferentes status de p53. Em paralelo, o tratamento com a doxo resultou na redução dos níveis proteicos e de RNAm de XIAP e Survivina, como avaliado por Western blotting e PCR em tempo real, respectivamente. Entretanto, a indução da superexpressão da Survivina, por transfecção plasmidial, não foi capaz de conferir resistência ao quimioterápico. Corroborando esses resultados, observamos que o silenciamento gênico por siRNA de XIAP e Survivina, isoladamente ou em combinação, não sensibilizou as células à morte celular induzida pela doxo, indicando que tais proteínas não desempenham papel na resistência à droga. Contrariando dados da literatura, a doxo foi capaz de induzir a fosforilação de Foxo3a e Akt e reduzir a expressão de seu alvo transcricional Bim e dos níveis de RNAm de FOXO3A. De maneira consistente, a droga promoveu a translocação de Foxo3a do núcleo para o citoplasma, como examinado por fracionamento subcelular, apontando para a inativação da sua função. Além disso, a expressão do fator de transcrição FoxM1 foi reduzida, mediante o estímulo apoptótico induzido pela doxo. A indução da superexpressão de FoxM1 foi capaz de reverter a sensibilidade das células MDA-MB-231 à doxo, processo que envolveu a indução dos níveis de Survivina e XIAP. O mesmo efeito não foi observado nas células MCF7 superexpressando FoxM1, uma vez que se mantiveram sensíveis ao quimioterápico e apresentaram inalterados níveis de Survivina e XIAP. O conjunto dos nossos dados indica que a via de sinalização oncogênica mediada pelo fator de transcrição FoxM1 é capaz de promover a resistência à doxo e sugere que a combinação clínica de inibidores de FoxM1 com a doxo tem o potencial de sobrepujar a quimiorresistência no câncer de mama, principalmente em tumores triplo-negativos.

Breast cancer is the leading cause of deaths in women around the world, despite recent advances regarding novel therapeutic options and identification of prognostic factors. Resistance to therapy is the main cause of treatment failure and still there is no predictive biomarker for response to systemic therapy available. Increasing evidence shows that Survivin and XIAP antiapoptotic proteins and FoxM1 overexpression, as well as the inactivation of Foxo3a transcription factor, are closely associated with chemoresistance and poor prognosis in breast cancer. Thus, this study aimed to investigate Survivin, XIAP, Foxo3a and FoxM1 potential role on resistance to doxorubicin (dox), a chemotherapeutic agent widely used to treat breast cancer. Our data demonstrates that dox inhibited cell viability in the breast cancer derived cell lines MCF7 (non-invasive, Her2 and estrogen receptor positive) and MDA-MB- 231 (invasive, triple-negative), as evaluated through the MTT assay. The drug induced loss of cell adhesion and DNA fragmentation, as examined by morphological analysis followed by quantification of non-adherent cells and flow cytometry DNA content analysis. Western blotting evaluation of caspases-3, -7 and -9 activation revealed that dox induced apoptosis in cells with different p53 activation status. In parallel, exposure to dox resulted in reduction in Survivin and XIAP protein and mRNA levels, as evaluated by Western blotting and real time PCR, respectively. However, when we transfected cells with a Survivin-encoding plasmid, we did not observe a cell death-resistant phenotype. Accordingly, XIAP and Survivin silencing through siRNA, individually or in combination, had little effect on breast cancer cells sensitivity towards dox, suggesting that the drug can induce apoptosis independently of their expression. Contrasting data in the literature, dox treatment induced Foxo3a and Akt phosphorylation and reduced the expression of its transcriptional target Bim and FOXO3A mRNA levels. In agreement, dox-exposed cells displayed Foxo3a expression in cytoplasm, differently from predominantly nuclear Foxo3a observed in untreated cells, as examined through subcellular localization. These data point to dox-induced Foxo3a inactivation in breast cancer cells. In addition, we observed that FoxM1 transcription factor expression was inhibited upon dox-mediated apoptotic stimuli. Importantly, FoxM1 overexpression could counteract apoptosis in MDA-MB-231 cells, along with induction of Survivin and XIAP expression. This effect was not observed in MCF7 cells, which remained similarly sensitive to dox and displayed Survivin and XIAP levels unaltered. Altogether, our results demonstrate that FoxM1 signaling pathway can promote dox resistance and suggest that combining FoxM1 inhibitors with dox has the potential to circumvent chemoresistance in breast cancer, specially in triple negative tumors.
Descritores: Neoplasias da Mama/genética
Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos
Survivina
-Proteínas Inibidoras de Apoptose Ligadas ao Cromossomo X
Proteína Forkhead Box M1
Proteína Forkhead Box O3
Responsável: BR440.1 - Biblioteca Geraldo Matos de Sá . Hospital do Câncer I
BR440.1


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Id: biblio-1118120
Autor: Silva, Deborah Delbue da.
Título: Localização subcelular de XIAP: implicações na proliferação celular, resistência às drogas e prognóstico no câncer de mama / [Subcellular localization of XIAP: implications for cell proliferation, drug resistance and prognosis in breast cancer].
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2017. xviii, 83 f p.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: O câncer de mama é o tipo tumoral que mais acomete as mulheres no Brasil e no mundo, além de causar elevadas taxas de morbidade e mortalidade. Essa neoplasia tem como importante característica o desbalanço entre proliferação e morte celular. Nesse contexto, se insere a XIAP, uma proteína inibidora da apoptose (IAP), que exerce sua função antiapoptótica através da ligação e inibição de caspases, bem como ubiquitinação de proteínas-alvo. A XIAP é encontrada principalmente na porção citoplasmática tanto em células tumorais quanto em não neoplásicas, porém estudos mostram que também é possível detectar a sua expressão no núcleo. Dados prévios do nosso grupo mostram que a XIAP pode estar localizada tanto no citoplasma quanto no núcleo em pacientes com câncer de mama, porém não há muitos relatos acerca dos papéis exercidos pela XIAP em diferentes compartimentos celulares. O objetivo do presente estudo é elucidar o impacto da XIAP e sua localização subcelular na proliferação celular, resistência às drogas e no prognóstico no câncer de mama. Nossos dados mostram que todas as linhagens celulares investigadas apresentaram XIAP citoplasmática, exceto as células MCF-7 DoxR , resistentes à doxorrubicina (dox), que também apresentaram XIAP na fração nuclear, como avaliado por fracionamento subcelular e Western blotting. Pelos ensaios de MTT e clonogênico, observamos que o tratamento com a dox diminuiu a viabilidade celular e a capacidade de formação de colônias nas células MDA-MB-231 e MCF-7, porém o mesmo resultado não foi observado nas células MCF-7 DoxR , sugerindo que a localização nuclear de XIAP esteja associada ao fenótipo de resistência à dox. Corroborando esses achados, as células MCF-7 TaxR , resistentes ao paclitaxel, apresentaram expressão nuclear de XIAP, confirmando uma possível correlação da presença de XIAP nuclear com o perfil de resistência aos quimioterápicos utilizados no tratamento do câncer de mama, independentemente do mecanismo de ação. Além disso, o tratamento com as drogas não alterou a localização subcelular de XIAP em nenhuma das células testadas. Adicionalmente, a indução da superexpressão dos mutantes XIAP∆RING e XIAPNLS C-term por transfecção transiente, onde é possível detectar expressão de XIAP nuclear, resultou no aumento da capacidade proliferativa das células MCF-7, como examinado pela contagem de células, ensaio clonogênico e de viabilidade celular. De maneira consistente, a indução de XIAP no núcleo promoveu a resistência ao tratamento com dox, confirmando os nossos achados prévios referentes à presença da XIAP no núcleo de células quimiorresistentes. Por fim, a análise de curvas de Kaplan-Meyer revelou que a localização nuclear da XIAP conferiu um prognóstico adverso nas pacientes negativas para receptores hormonais, enquanto que a presença de XIAP citoplasmática conferiu uma tendência ao melhor prognóstico nas pacientes desse subgrupo. De acordo, a expressão de XIAP citoplasmática foi associada à idade igual ou superior a 50 anos e ao tamanho de tumor T1, fatores de prognóstico favorável no câncer de mama. Em conjunto, nossos dados mostram que a expressão de XIAP pode ser encontrada em diferentes compartimentos subcelulares em linhagens celulares e amostras de pacientes com câncer de mama, estando a presença de XIAP no núcleo associada a um fenótipo de maior proliferação e resistência às drogas in vitro, além de um prognóstico desfavorável em pacientes com câncer de mama negativas para receptores hormonais.
Descritores: Neoplasias da Mama/genética
Resistência a Medicamentos
Proliferação de Células
-Prognóstico
Proteínas Inibidoras de Apoptose Ligadas ao Cromossomo X
Limites: Humanos
Feminino
Adulto
Pessoa de Meia-Idade
Idoso
Responsável: BR440.1 - Biblioteca Geraldo Matos de Sá . Hospital do Câncer I


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Texto completo SciELO Brasil
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Id: biblio-886260
Autor: Wang, Wei; Wang, Qi; Yu, Wanyou; Chen, Lianhua; Li, Zhong.
Título: Efficacy of phosphocreatine pre-administration on XIAP and Smac in ischemic penumbra of rats with focal cerebral ischemia reperfusion injury
Fonte: Acta cir. bras;33(2):117-124, Feb. 2018. tab, graf.
Idioma: en.
Resumo: Abstract Purpose: To observe the efficacy of phosphocreatine pre-administration (PCr-PA) on X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), the second mitochondia-derived activator of caspase (Smac) and apoptosis in the ischemic penumbra of rats with focal cerebral ischemia-reperfusion injury (CIRI). Methods: A total of 60 healthy male Sprague Dawley (SD) rats were randomly divided into three groups (n=20): group A (the sham operation group), group B <intraperitoneally injected with 20 mg/kg (10 mg/ml) of saline before preparing the ischemia-reperfusion (IR) model>, and group C <intraperitoneally injected with 20 mg/kg (10 mg/ml) of PCr immediately before preparing the IR model>. After 24 h for reperfusion, the neurological function was evaluated and the tissue was sampled to detect expression of XIAP, Smac and caspase-3 positive cells in the ischemic penumbra so as to observe the apoptosis. Results: Compared with group B, neurological deficit scores, numbers of apoptotic cells, expression of Smac,caspase-9 and the numbers of Caspase-3 positive cells were decreased while expression of XIAP were increased in the ischemic penumbra of group C. Conclusions: Phosphocreatine pre-administration may elicit neuroprotective effects in the brain by increasing expression of X-linked inhibitor of apoptosis protein, reducing expression of second mitochondia-derived activator of caspase, and inhibiting the apoptosis in the ischemic penumbra.
Descritores: Fosfocreatina/farmacologia
Cardiotônicos/farmacologia
Traumatismo por Reperfusão/metabolismo
Isquemia Encefálica/metabolismo
Proteínas Mitocondriais/metabolismo
Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo
Proteínas Inibidoras de Apoptose Ligadas ao Cromossomo X/metabolismo
-Distribuição Aleatória
Isquemia Encefálica/prevenção & controle
Ratos Sprague-Dawley
Apoptose/efeitos dos fármacos
Fármacos Neuroprotetores/farmacologia
Modelos Animais de Doenças
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos
Proteínas Reguladoras de Apoptose
Caspase 3/metabolismo
Limites: Humanos
Animais
Masculino
Ratos
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Texto completo SciELO Brasil
Colli, Benedicto Oscar
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Id: lil-795996
Autor: Carvalho, Camila Albuquerque Melo de; Tirapelli, Daniela Pretti da Cunha; Rodrigues, Andressa Romualdo; Lizarte Neto, Fermino Sanches; Novais, Paulo Cézar; Silva, Jairo Pinheiro; Carlotti Júnior, Carlos Gilberto; Colli, Benedicto Oscar; Tirapelli, Luís Fernando.
Título: Morphological and immunohistochemical analysis of apoptosis in the cerebellum of rats subjected to focal cerebral ischemia with or without alcoholism model
Fonte: Acta cir. bras;31(9):629-637, Sept. 2016. graf.
Idioma: en.
Resumo: ABSTRACT PURPOSE: To evaluated histopathological changes, morphometric and expression of proteins CASPASE-3, BCL-2 and XIAP related to apoptosis in the cerebellum after induction of temporary focal cerebral ischemia followed by reperfusion, with or without a model of chronic alcoholism. METHODS: Fifty Wistar rats were used and divided into: control group (C), sham group (S), ischemic group (I), alcoholic group (A), and ischemic and alcoholic group (IA). The cerebellum samples collected were stained for histopathological and morphometric analysis and immunohistochemistry study. RESULTS: Histopathological changes were observed a greater degree in animals in groups A and IA. The morphometric study showed no difference in the amount of cells in the granular layer of the cerebellum between the groups. The expression of CASPASE-3 was higher than BCL-2 and XIAP in the groups A and IA. CONCLUSION: We observed correlation between histopathological changes and the occurrence of apoptosis in cerebellar cortex.
Descritores: Cerebelo/patologia
Isquemia Encefálica/patologia
Apoptose
Etanol/farmacologia
Alcoolismo/patologia
Proteínas Reguladoras de Apoptose/metabolismo
-Imuno-Histoquímica
Traumatismo por Reperfusão/patologia
Cerebelo/efeitos dos fármacos
Cerebelo/metabolismo
Isquemia Encefálica/metabolismo
Ratos Wistar
Estatísticas não Paramétricas
Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2/metabolismo
Modelos Animais de Doenças
Alcoolismo/metabolismo
Proteínas Inibidoras de Apoptose Ligadas ao Cromossomo X/metabolismo
Caspase 3/metabolismo
Limites: Animais
Masculino
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Texto completo SciELO Brasil
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Id: lil-614545
Autor: Wang, Juan-Juan; Li, Yu-Feng; Jin, Ying-Ying; Wang, Xi; Chen, Tong-Xin.
Título: Effects of Epstein-Barr virus on the development of dendritic cells derived from cord blood monocytes: an essential role for apoptosis
Fonte: Braz. j. infect. dis;16(1):19-26, Jan.-Feb. 2012. ilus.
Idioma: en.
Projeto: National Natural Science Foundation of China; . Science and Technology Commission of Shanghai Municipality; . PhD Programs Foundation of Ministry of Education of China; . Shanghai Municipal Education Commission; . Shanghai Municipal Health Bureau; . Pudong New District Social Development Bureau; . PhD Programs Foundation of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine.
Resumo: OBJECTIVE: Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human γ-herpes virus, which can adapt and evade host immune defense. Dendritic cells (DCs) play a pivotal role in the initiation and maintenance of immune responses. This study investigated the effects of EBV on cord blood monocytes derived DCs (CBDC). METHODS: Monocytes were isolated from cord blood and cultured in medium containing recombinant IL-4 and GM-CSF to induce DCs development. B95-8 supernatant was added in monocytes culture medium for EBV infection at day 0. Phenotypic characterization of DCs, apoptotic cells, and mitochondrial membrane potential (MMP) were detected by flow cytometry. The morphology was observed by Hoechst 33258 staining and TUNEL staining, the expression of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) was detected by Western blotting assay and caspase 3, 8 and 9 activity was measured. RESULTS: Phenotypic characterization of DCs was changed in EBV-treated group. Chromatin condensation and DNA fragmentation were observed in EBV induced CBDC apoptosis. In addition, caspase 3, caspase 8, and caspase 9 activation were enhanced in the EBV-treated group. This was accompanied by the loss of MMP. Furthermore, XIAP expression was down-regulated in the EBV-treated group and compared to mock-infected group. CONCLUSION: These results suggested that EBV could inhibit CBDC phenotypic differentiation, and induce CBDC apoptosis in caspase-dependent manner with involvement of the mitochondrial pathway. This might help EBV to evade host immune responses to establish persistent infection.
Descritores: Apoptose/fisiologia
Efeito Citopatogênico Viral/fisiologia
Células Dendríticas/patologia
Sangue Fetal/citologia
/fisiologia
HERPESVIRUS ABBREVIATIONS AS TOPIC, HUMAN/fisiologia
Monócitos/patologia
-Western Blotting
Diferenciação Celular
Caspases/imunologia
Células Dendríticas/virologia
Citometria de Fluxo
/imunologia
HERPESVIRUS ABBREVIATIONS AS TOPIC, HUMAN/imunologia
/imunologia
INTERLEUKIN-ABBREVIATIONS AS TOPIC/imunologia
Monócitos/citologia
Monócitos/virologia
Fenótipo
Proteínas Inibidoras de Apoptose Ligadas ao Cromossomo X/imunologia
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME



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