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Id: biblio-1047181
Autor: Baptista, Luiz Phillippe Ribeiro.
Título: Avaliação computacional de compostos naturais como potenciais inibidores para PEPCK-M humana: uma alternativa para terapia contra o câncer de pulmão / Computational evaluation of natural compounds as potential inhibitors for human PEPCK-M: an alternative for lung cancer therapy.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2019. 111 p. ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo. Entre os seus subtipos, o câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) é o mais frequente. Apesar dos tratamentos disponíveis, a taxa de sobrevida ainda é baixa para este subtipo, enfatizando a necessidade de novas alternativas terapêuticas. Recentemente, a isoforma mitocondrial da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase (HsPEPCK-M) foi apontada como responsável pela adaptação metabólica no CPCNP capaz de permitir o crescimento tumoral mesmo em condições de deficiência de glicose. Esta adaptação é possível devido a função da HsPEPCK-M na gliconeogênese, convertendo o oxaloacetato em fosfoenolpiruvato na presença de GTP, o que representa um papel importante no suporte energético desses tumores. Neste contexto, foi demonstrado que a inibição ou knockdown desta enzima foi capaz de induzir a apoptose em CPCNP em condições de baixa glicose. Estes dados realçam a importância de identificar inibidores eficazes para HsPEPCK-M que possam, potencialmente, se tornar uma alternativa para o tratamento do CPCNP

Neste estudo, novos inibidores putativos foram propostos para a PEPCK-M humana (HsPEPCK-M) com base em uma abordagem guiada por computador, incluindo a modelagem de farmacóforo baseada em estrutura e triagem por atracamento molecular. As hipóteses de farmacóforo geradas foram utilizadas para a triagem virtual do conjunto de compostos naturais do banco ZINC, produzindo 7.124 compostos candidatos. Estes foram submetidos à estudos de atracamento molecular utilizando três conformações de HsPEPCK-M geradas por modelagem comparativa. O objetivo foi selecionar compostos com alta afinidade de ligação predita em relação a pelo menos uma das conformações de HsPEPCK-M. Após o atracamento molecular, 612 moléculas foram selecionadas como potenciais inibidores de HsPEPCK-M. Estes compostos foram então agrupados de acordo com sua similaridade estrutural. A análise do perfil químico e as análises do modo de ligação destes compostos permitiram a proposta de quatro compostos promissores: ZINC01656421, ZINC895296, ZINC00895535 e ZINC02571340. Estes compostos podem ser considerados potenciais candidatos a inibidores de HsPEPCK-M e também podem ser utilizados como compostos líderes para o desenvolvimento de novos inibidores de HsPEPCK-M. (AU)
Descritores: Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase (GTP)
Desenho de Fármacos
Neoplasias Pulmonares
Limites: Humanos
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas


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Id: lil-228628
Autor: Urbina, Julio A; Machin, Ivonne; Jurado, Luis.
Título: The limitations of paradigms: studies on the intermediary metabolism of Trypanosoma cruzi
Fonte: Biol. Res;26(1/2):81-8, 1993. tab, graf.
Idioma: en.
Resumo: We review the development of our knowledge and interpretations of the intermediary metabolism of Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi. Already in the 1950's it was clearly established that when this organism was exposed to large external concentrations of carbohydrates it was unable to catabolize them completely, even in the presence of oxygen, producing a mixture of CO2, dicarboxylic acids (succinic, malic) and alanine as end products. However, subsequent work tended to emphasize such paradigmatic features as a full complement of glycolytic enzymes in all stages of the life cycle of the parasite, a functional Kreb's cycle, a cytochrome-dependent electron transport chain and phosphorylative oxidation which suggested that T. cruzi had the basic metabolic properties of classical glucose-utilizing cells, in contrast with the degenerate glycolytic metabolism of bloodstream African trypanosomes. Only in the 1980's interest revived on the how and why of the incomplete carbohydrate catabolism by this parasite. The primary reason for this anomaly was found to be the presence of a constitutive phospho-enol-pyruvate carboxykinase (PEPCK, ATP-dependent, E.C.4.1.1.49), present in all stages of the parasite's life cycle, and the lack of regulation of the glycolytic route at its classical control points, hexokinase and phosphofructokinase. On the other hand, the presence of two distinct glutamate dehydrogenases (NAD+ and NADP(+)-dependent), the former being strictly regulated by the energy charge of the cell and the Krebs' cycle activity, indicated that amino acids can be a primary source of energy for this organism.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)
Descritores: Trypanosoma cruzi/metabolismo
-Aminoácidos/metabolismo
Carboidratos/metabolismo
Glucose/metabolismo
Oxirredução
Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase (GTP)/metabolismo
Fosfoenolpiruvato/metabolismo
Trypanosoma cruzi/enzimologia
Limites: Animais
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
Responsável: BR1.1 - BIREME



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