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Id: biblio-871583
Autor: Morais, Carla Patrícia Amorim Carneiro de.
Título: A atividade do NHE3 em túbulo proximal é inibida pela sinalização enviesada do receptor de angiotensina II tipo 1/beta-arrestina / Proximal tubule NHE3 activity is inhibited by beta-arrestin-biased angiotensin II type 1 receptor signaling.
Fonte: São Paulo; s.n; 2015. [114] p. ilus, tab, graf.
Idioma: en.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Os receptores medeiam a maioria das respostas fisiológicas em resposta a diversidade de estímulos. A ativação da sinalização mediada pelo receptor de angiotensina II tipo 1 é o principal responsável pelos efeitos do hormônio angiotensina II (Ang II) nos tecidos alvo. No rim concentrações fisiológicas de Ang II aumentam a atividade no túbulo proximal da isoforma 3 do trocador de Na+/H+ (NHE3). Este efeito é crucial para a manutenção do volume extracelular e pressão arterial. Evidências recentes mostraram que a ativação seletiva da sinalização enviesada da beta-arrestina/ receptor AT1 induz diurese e natriurese independentemente da sinalização via proteína G. Neste estudo testamos a hipótese de que a sinalização enviesada do receptor AT1/ beta-arrestina inibe a atividade do NHE3 no túbulo proximal, bem como investigar os possíveis mecanismos moleculares que medeio este efeito. Para tal, nós determinamos os efeitos do composto TRV120023, que se liga ao receptor AT1, bloqueando o acoplamento da proteína G e estimulando a sinalização da beta-arrestina, na função do NHE3 in vivo e in vitro. A atividade do NHE3 foi medida quer em túbulo proximal nativo, por meio de microperfusão estacionária, bem como em uma linha celular de túbulo proximal de gamba (OKP), por meio de recuperação de pH intracelular dependente de Na+. Os nossos resultados mostram que o TRV120023 na concentração de 10-7 M inibe marcadamente a atividade do NHE3 em túbulo proximal quer in vivo quer in vitro, sendo que este efeito é completamente abolido nas células silenciadas para a beta-arrestina 1 e 2 através de RNA de interferência. Adicionalmente, a estimulação do NHE3 pela Ang II é completamente suprimida pelo TRV120023 quer in vivo quer in vitro. A inibição do NHE3 pelo TRV120023 foi associada com a diminuição do NHE3 expresso na superfície da membrana plasmática em células OKP e com a redistribuição entre o corpo e a base das microvilosidades em túbulo proximal de rato. A...

Cell surface receptors mediate most of our physiological responses to an array of stimulus. The triggering of the angiotensin II type I (AT1) receptor signaling is the major control point in the regulation of the ultimate effects of the peptide hormone angiotensin II (Ang II) on its target tissue. In the kidney physiological concentrations of Ang II upregulate the activity of proximal tubule Na+/H+ exchanger isoform 3 (NHE3). This effect is crucial for maintenance of extracellular fluid volume homeostasis and blood pressure. Recent findings have shown that selective activation of the betaarrestin-biased AT1 receptor signalingpathway induces diuresis and natriuresis independent of G-protein mediated signaling. This study tested the hypothesis that activation of this AT1 receptor/beta-arrestin signaling inhibits NHE3 activity in proximal tubule as well as investigate the underlying molecular mechanisms mediating this effect. To this end, we determined the effects of the compound TRV120023, which binds to the AT1R, blocks G protein coupling, and stimulates beta-arrestin signaling, on NHE3 function in vivo and in vitro. NHE3 activity was measured in both native proximal tubules, by stationary microperfusion, and in opossum proximal tubule (OKP) cells, by Na+-dependent intracellular pH recovery. Our results showed that 10-7 MTRV120023 remarkably inhibited proximal tubule NHE3 activity both in vivo and in vitro, and the effect was completely abolished in OKP cells silenced for beta-arrestin 1 and 2 by small interference RNA. Additionally, stimulation of NHE3 by Ang II was completely suppressed by TRV120023 both in vivo as well as in vitro. Inhibition of NHE3 activity by TRV120023 was associated with a decrease in NHE3 surface expression in OKP cells and with a redistribution from the body to the base of the microvilli in the rat proximal tubule. The decreased surface NHE3 in OKP cells was associated with an increase in NHE3 internalization via...
Descritores: Angiotensina II
Arrestina
Receptores de Angiotensina
Receptores Acoplados a Proteínas-G
Trocadores de Sódio-Hidrogênio
Limites: Animais
Masculino
Ratos
Responsável: BR66.1 - Divisão de Biblioteca e Documentação
BR66.1


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Id: biblio-870820
Autor: Santos, Ana Paula Carneiro dos.
Título: Participação da via de sinalização da beta-arrestina na produção de óxido nítrico induzido pelo shear stress / Beta-arrestin-mediated signal transduction participates in laminar shear stress-induced production of nitric oxide in endothelial cells.
Fonte: São Paulo; s.n; 2014. [97] p. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: As células endoteliais são capazes de converter o estímulo mecânico em sinais intracelulares e produzir fatores vasoativos como o óxido nítrico (oNO). Evidências recentes sugerem que as beta-arrestinas desempenham um papel importante não somente na dessensibilização e internalização de receptores acoplados à proteína G (GPCR) como também na mecanotransdução. Nós testamos a hipótese de que células endoteliais submetidas ao shear stress (SS) produzem oNO por meio da ativação da via de sinalização dependente de beta-arrestina. Para tal, células endoteliais de veia safena (hSVEC) foram transfectadas com siRNA contra as isoformas 1 e 2 da beta-arrestina e, posteriormente, submetidas ao SS (15 dinas/cm2) durante 10 min. Nós encontramos que as SVEC silenciadas para a beta-arrestina 1/2 (70%) exibiram uma menor produção de nitrito no meio de cultura em resposta ao SS (166±17 vs. 326±44% comparado com hSVEC transfectadas com siRNA controle). Além disso, o silenciamento da beta-arrestina 1 e 2 preveniu os níveis de fosforilação da Akt no resíduo de serina 473 e a fosforilação da eNOS no resíduo de serina 1177, enquanto que a fosforilação da ERK 1/2 manteve-se inalterada. Curiosamente, análises de imunoprecipitação mostraram que a beta-arrestina interage com caveolina-1, um mecanossensor do shear stress, mas não é influenciado pelo SS. Além disso, na situação estática, a beta-arrestina encontra-se em uma localização perinuclear e, após o SS, adquiriu um padrão mais difuso no citosol. Coletivamente, esses dados sugerem que a beta-arrestina e a sinalização downstream Akt/ eNOS são necessárias para a produção de oNO induzido por shear stress em células endoteliais vasculares humana.

Endothelial cells are capable of converting mechanical stimuli into intracellular signals generating vasoactive factors such as nitric oxide (oNO). Recent evidence suggests that beta-arrestins play a role not only on G protein-coupled receptors (GPCR) desensibilization but also in mechanotransduction. We tested the hypothesis that beta-arrestin and its downstream signaling influence laminar shear stress (SS)-induced oNO production by endothelial cells. Towards this end, human saphenous vein endothelial cells (hSVEC) transfected with siRNA against beta-arrestins isoforms 1 and 2 were subjected to SS (15 dynes/cm2, 10 minutes). We found that the SS-induced production of nitrite in the cell culture medium from down-expressed beta-arrestin 1/ 2 (70%) SVEC decreased (166±17 vs. 326±44% compared to wild-type hSVEC; P < 0.001). The beta-arrestin 1 and 2 down-regulation in SVEC also inhibited the phosphorylation levels of Akt at the serine residue 473 and the phosphorylation levels of eNOS at the serine residue 1177, whereas ERK phosphorylation remained unchanged. Interestingly, immunoprecipitation analysis showed that beta-arrestin interacts with caveolin-1, a shear stress mechanosensor, which is not influenced by SS despite the fact that the static perinuclear localization of beta-arrestins changed to the cytosol upon SS. Collective these data suggest that beta-arrestin and Akt/eNOS downstream signaling are required for shear stress-induced nitric oxide production in human vascular endothelial cells.
Descritores: Arrestina
Células Endoteliais
Endotélio Vascular
Mecanotransdução Celular
Óxido Nítrico
Estresse Mecânico
Responsável: BR66.1 - Divisão de Biblioteca e Documentação
BR66.1


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Id: lil-587530
Autor: Cursino, Sylvia Regina Temer.
Título: Evidências sorológicas e experimentais da resposta autoimune humoral contra a retina em uveites causada por Toxoplasma gondii / Experimental and serological evidence of humoral autoimmune response against retina in Toxoplasma gondii uveitis.
Fonte: São Paulo; s.n; 2007. [85] p. ilus, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: A toxoplasmose ocular é atribuída ao parasita, mas a auto-imunidade pode participar do processo. Soros humanos com IgG positiva para T. gondii mostraram níveis altos de IgG anti-retina para diferentes antígenos, se comparados com soros negativos para T. gondii, uveítes de outras origens também tiveram títulos elevados. Hamsters imunizados e/ou infectados não mostraram estes anticorpos sem mimetismo antigênico. A retinocoroidite por Toxoplasma induz resposta humoral auto-imune contra antígenos da retina, provavelmente piorando o efeito direto do agente. Estes anticorpos podem ser usados como marcadores de doença ocular em pacientes soropositivos para toxoplasmose pela triagem de lesão ocular.

Ocular toxoplasmosis is attributed to the parasite, but autoimmunity could have a role in this process. Human sera, positive of anti-T. gondii IgG, show high levels of anti-retina IgG, measured by several antigens, as compared to T. gondii seronegative samples. Sera from patients with uveitis from other origins also had higher anti-retina abs levels. Challenged and/or immunized hamsters showed low anti-retina abs levels, without antigen mimicry. Toxoplasmic retinochoroiditis presents a humoral anti-retina abs, probably worsening the parasite direct effect. Those antibodies could be used as markers of eye involvement in toxoplasmosis seropositive patients, as a screening for eye examination.
Descritores: Arrestina
Formação de Anticorpos/imunologia
Modelos Animais
Retina/imunologia
Toxoplasma
Uveíte Posterior
Vacinas Atenuadas
Limites: Seres Humanos
Animais
Masculino
Feminino
Adulto
Meia-Idade
Cricetinae
Responsável: BR66.1 - Divisão de Biblioteca e Documentação
BR66.1; W4.DB8, C986evi, FM-2, 2007


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Id: lil-207948
Autor: Yamamoto, J. H; Hirata, C. E; Gonçalves, C. R; Fujino, Y; Olivalves, E; Kalil, J.
Título: Imunidade celular ao antígeno S empacientes com uveíte endógena / Cellular immune responses to S-antigen in endogenous uveitis
Fonte: Arq. bras. oftalmol;60(6):598-603, nov.-dez. 1997. ilus, tab.
Idioma: pt.
Resumo: A auto-imunidade retiniana desempenha um papel na etiopatogenia de várias uveítes endógenas. Estudos experimentais e ensaios clínicos têm demonstrado a importância de antígenos retinianos, como o antígeno S (AgS), näo somente na patogenia mas também na elaboraçäo de estratégias de imunoterapia. O presente trabalho visa analisar o perfil da imunidade celular in vitro ao AgS e a dois de seus peptídeos relevantes, denominados M e G, em uma populaçäo brasileira com diagnóstico de uveíte por doença de Behçet (DB) (n=19), doença de Vogt-koyanagi-Harada (DVKH) (n=27) e vasculite da retina (n=5) acompanhados no serviço de uveíte do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Pacientes com DB sem uveíte (n=17) e 16 controles normais foram também analisados ..
Descritores: Arrestina/uso terapêutico
Peptídeos/imunologia
Síndrome Uveomeningoencefálica/terapia
Uveíte/imunologia
Limites: Seres Humanos
Masculino
Feminino
Idoso
Meia-Idade
Adulto
Responsável: BR734.1 - Biblioteca Central Cesar Lattes - BCCL



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