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Id: biblio-878492
Autor: Pantaleão, Lorena do Nascimento.
Título: Mecanismos de modulação da ANXA1 sobre a função da proteína translocadora (TSPO) em células da glia (OU) Mecanismos de modulação da anexina A1 sobre a função da proteína translocadora em células da glia / Annexin A1 modulation mechanism on the expression of the Translocator Protein (TSPO) in BV2 cells.
Fonte: São Paulo; s.n; 2017. 112 p. graf, tab, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A inflamação no sistema nervoso central (SNC) está envolvida na gênese de uma série de doenças neurodegenerativas, sendo assim, compreender o processo inflamatório nessas circunstâncias se torna essencial para propor novas abordagens terapêuticas. Sabemos que a Anexina A1 (ANXA1) e o receptor TSPO são dois moduladores importantes da neuroinflamação. Enquanto se sabe que a ANXA1 possui propriedades antiinflamatórias, o papel do TSPO ainda não está esclarecido. Desta forma, este projeto avaliou a atuação da ANXA1 sobre a expressão do TSPO em linhagem de células da microglia (BV2), e sua conexão com o receptor Toll-like receptor-4 (TLR4) em BV2 ativada pelo lipopolisacarídeo de E.coli (LPS). Os resultados obtidos mostram que o tratamento de BV2 com LPS induz a expressão de TSPO, dependente de ativação de TLR4, através das vias da molécula adaptadora do fator de diferenciação mielóide 88 (MyD88) e do fator nuclear κB (NFκB). O tratamento com ANXA1 recombinante induz um perfil antiinflamatório em células BV2 estimuladas com LPS, por reduzir a secreção de citocinas proinflamatórias e, ao mesmo tempo, aumentar secreção de citocinas antiinflamatórias. A exposição com ANXA1 ainda impede o aumento da expressão de TSPO induzida pelo LPS. Mostramos também que esta ação da ANXA1 é dependente da interação com o receptor de peptídeo formilado (FPR2). Adicionalmente, o silenciamento de TSPO em células BV2 predispõe essas células a um perfil ativado exacerbando a secreção do fator de necrose tumoral (TNFα) em resposta ao LPS, o que não pode ser revertido pelo tratamento com ANXA1 recombinante. Em conjunto, os resultados expõe a relação existente entre ANXA1 e TSPO em micróglia ativada pelo LPS, mostrando que a ANXA1 9 modula negativamente a expressão do TSPO. Ademais, o silenciamento de TSPO inibiu a fagocitose de neurônios apoptóticos, o que ainda sugere a participação do TSPO na eferocitose

Inflammation in the Central Nervous System (CNS) is involved in the genesis of a number of neurodegenerative diseases, so understanding the inflammatory process in these circumstances is essential to proposal new therapeutic approaches. We know that Annexin A1 (ANXA1) and the TSPO receptor are two important modulators of neuroinflammation. While it is known that ANXA1 has anti-inflammatory properties, the role of TSPO has not yet been clarified. Thus, this project evaluated the interference of ANXA1 on the expression of TSPO in microglia cell line (BV2), and its connection with the Toll-like receptor-4 receptor (TLR4) in BV2 activated by E. coli lipopolysaccharide LPS). The results show that the treatment of BV2 with LPS induces the expression of TSPO, dependent on activation of TLR4, through the pathways of the adapter molecule of myeloid differentiation factor 88 (MyD88) and nuclear factor κB (NFκB). Treatment with recombinant ANXA1 induces an anti-inflammatory profile in LPS-stimulated BV2 cells, by reducing the secretion of proinflammatory cytokines and, at the same time, increasing secretion of anti-inflammatory cytokines. Exposure with ANXA1 still prevents the increase of LPS-induced TSPO expression. We also show that this action of ANXA1 is dependent on the interaction with the formylated peptide receptor (FPR2). In addition, TSPO silencing in BV2 cells predisposes these cells to an activated profile exacerbating secretion of tumor necrosis factor (TNFα) in response to LPS, which can not be reversed by treatment with recombinant ANXA1. Together, the results show the relationship between ANXA1 and TSPO in LPS activated microglia, showing that ANXA1 negatively modulates TSPO 11 expression. In addition, TSPO silencing inhibited the phagocytosis of apoptotic neurons, which still suggests the participation of TSPO in eferocytosis
Descritores: Anexina A1/uso terapêutico
Células
-Doenças do Sistema Nervoso Central
Microglia/classificação
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T615.9, P197m. 30100022363-F


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Id: biblio-836951
Autor: Machado, Isabel Daufenback.
Título: Mecanismos moleculares da ação dos glicocorticóides endógenos e da anexina-A1 sobre o tráfego de neutrófilos: caracterização da ação sobre os eixos SDF-1α/CXCR4 e IL-17/IL-23/G-CSF / Molecular mechanisms of endogenous glucocorticoid and annexin-a1 actions on neutrophil traffic: characterization of this action on the SDF-1α/CXCR4 e IL-17/IL23/G-CSF axis.
Fonte: São Paulo; s.n; dez. 2013. 114 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O tráfego de leucócitos é um processo complexo, dependente da ação de inúmeras substâncias químicas, além da perfeita interação celular. Desta forma, este estudo teve como objetivo avaliar a ação dos GCe e da ANXA1 sobre o eixo SDF-1α/CXCR4 e IL-17/IL-23/G-CSF e sobre a expressão de moléculas de adesão CD18, CD49d e CD62L. Foram utilizados camundongos machos Balb/C selvagens (WT) ou ANXA1-/-. As avaliações foram realizadas em condições basais, na presença de altas concentrações de GCe e na vigência de processo inflamatório, induzidos pela administração de ACTH (5 µg/animal, i.p.) ou pela injeção de LPS (100 µg/kg, i.p.), respectivamente, ou na ausência da ação dos GCe, pela ação do RU 38486 (RU, 10 mg/kg, i.p.). A participação da ANXA1 e do receptor FPR2 foi avaliada pelo pré-tratamento com Ac2-26 (1 mg/Kg, i.p.) ou com BOC2 (10 µg/animal, i.p.) durante 4 dias, 1 vez ao dia. A quantificação total e diferencial das células foi realizada em câmara de Neubauer e em esfregaços corados por May-Grunwald ou citometria de fluxo. As quantificações de CXCR2, CXCR4, FPR2, CD18, CD49d, CD62L e maturação granulocítica (CD11b/Ly6G) em células da medula e da circulação foram realizadas por citometria de fluxo. A expressão de ANXA1 nos tecidos do estomago e do baço foi realizada por western blotting e nas células da medula óssea e sangue circulante foi realizada por imunofluorescência. As quantificações de IL-17, IL-23, G-CSF, SDF-1α e corticosterona foram realizadas por ELISA. A quimiotaxia de neutrófilos da medula óssea e sangue periférico foi ensaiada na placa de quimiotaxia com filtro de poro de 8 µm. A fagocitose de neutrófilos apoptóticos por macrófagos da medula óssea foi avaliada por ensaio in vitro. Para verificar os efeitos do ACTH na migração de neutrófilos no processo inflamatório, foi empregado o modelo de bolsa de ar (100 µg/mL; LPS); e o comportamento dos leucócitos circulantes de animais tratados com ACTH foi avaliado pela técnica de microscopia intravital. Os resultados obtidos, que estão apresentados em quatro temáticas, mostraram que: 1) neutrófilos da medula óssea e sangue periférico expressam ANXA1 no citoplasma e membrana, bem como o receptor FPR2, constitutivamente, e a expressão de ambos é regulada pelos GCe. A ANXA1, via receptor FPR2 expresso em células da medula óssea, controlam a maturação neutrofílica e o tráfego destas células da medula óssea para o sangue. A ANXA1, via interação ao FPR2, controla o clearance de neutrófilos do sangue para a medula óssea, modulando o eixo SDF-1α/CXCR4; 2) A administração do ACTH causa neutrofilia e os neutrófilos circulantes são ANXA1+, CD18+, CD49d+, CD62L+, mostrando que injeção do ACTH in vivo altera o fenótipo destas células na circulação. Estas modificações alteram o comportamento dos neutrófilos na circulação, bem como a migração para a bolsa de ar na vigência de inflamação e para os tecidos de clearance. Estes efeitos podem ser dependentes, pelo menos em parte, da inibição de migração orientada, já que quimiotaxia frente ao fMLP ou ao SDF-1α estavam reduzidas. Ainda, o clearance de neutrófilos é reduzido em animais tratados com o ACTH pela menor atividade fagocítica e secretora dos macrófagos medulares; 3) Animais tratados com RU 38486 e ANXA1-/- mobilizam granulócitos da medula óssea para o sangue circulante e, deste compartimento para o foco de inflamação com maior intensidade que o observado em animais controles. O eixo IL-17/IL-23/G-CSF parece estar envolvido na granulopoiese e na mobilização de neutrófilos para o sangue durante a inflamação, mas não é alvo de ação da ANXA1 e o GCe nesta etapa do processo inflamatório. Adicionalmente, foi observado que na vigência de peritonite, as moléculas de adesão, CD49d e CD62L estão envolvidas no processo de migração de neutrófilos da medula óssea para o sangue. Os resultados aqui obtidos permitem concluir que os GCe e a ANXA1 são relevantes para granulopoiese e tráfego dos neutrófilos da medula óssea em condições fisiológicas e na vigência de processo inflamatório. Ainda, em conjunto com os dados da literatura, os nossos resultados podem sugerir a participação da ANXA1 dos GCe na plasticidade fenotípica dos neutrófilos de acordo com os estímulos a que são submetidos, e podem auxiliar na compreensão dos novos conceitos sobre a produção, tempo de vida, localização e funções de neutrófilos

The traffic leukocytes is a complex process dependent on the action of severals chemical mediators, in addition to perfect cell interaction. Therefore, this study aimed to evaluate the effect of GCe and ANXA1 on SDF-1α/CXCR4 and IL-17/IL-23/G-CSF and on the expression of adhesion molecules CD18, CD49d and CD62L. Balb/C wild type and ANXA1-/- male mice were employed. The analysis were performed at physiological conditions, in the presence of high concentrations of GCe and during of inflammatory process induced by ACTH administration (5 µg/animal, i.p.) or LPS injection (100 µg/kg, i.p.), respectively or in the absence of GCe action, by the action of RU 38486 (RU, 10 mg/kg , i.p.). The involvement of the receptor FPR2 and ANXA1 was assessed by pre-treatment with Ac2-26 (1 mg/kg, i.p.) or BOC2 (10 µg/animal, i.p.) for 4 days, once a day. The quantification of total and differential cell was performed in a Neubauer chamber and stained smears by May-Grunwald and flow cytometry. Quantification of expression of CXCR2, CXCR4, FPR2, CD18, CD49d, CD62L and granulocytic maturation (CD11b/Ly6G) in the bone marrow and circulation were performed by flow cytometry. The expression of ANXA1 on tissues was performed by western blotting and on cells from bone marrow and blood by immunocytochemistry. Quantification of IL-17, IL-23, G-CSF, SDF-1α and corticosterone were performed by ELISA. The chemotaxis of neutrophils from the bone marrow and blood was tested in the chemotaxis chamber with filter pore of 8 microns. The phagocytosis of apoptotic neutrophils by bone marrow macrophages was assessed by in vitro assay. To investigate the effects of ACTH in the migration of neutrophils in the inflammatory process, the model employed was air pouch (100 µg/ ml, LPS), and the behavior of circulating leukocytes from animals treated with ACTH were evaluated by intravital microscopy. The results obtained, which are presented in three sections, showed that: 1) neutrophils from the bone marrow and blood expressed ANXA1 in the cytoplasm and membrane, as well as FPR2, constitutively and the expression of both is regulated by GCe. The ANXA1 via FPR2 receptor expressed in bone marrow cells, controls the neutrophilic maturation and traffic of these cells from the bone marrow into the blood. The ANXA1 via interaction to FPR2 controls the clearance of neutrophils from the blood to the bone marrow by modulating the SDF-1α/CXCR4 axis; 2) the administration of ACTH induces neutrophilia and the circulating neutrophils are ANXA1+, CD18+, CD49d+ and CD62L+, showing that the injection of ACTH in vivo alters the phenotype of these cells in the blood. These modifications alter the behavior of neutrophils in the blood, as well as the migration to the air pouch in the presence of inflammation and to the tissue clearance, and these effects may be dependent, at least in part, on inhibition of migration oriented events, as chemotaxis in response to fMLP or SDF-1α were reduced. Further, the clearance of neutrophils is reduced in animals treated with ACTH due to the lower phagocytic and secretory activity of medullary macrophages; 3) Animals treated with RU 38486 and ANXA1-/- mobilize granulocytes from bone marrow into the blood, and from this compartment to the focus of inflammation with higher intensity than that observed in the control group. The axis IL-17/IL-23/G-CSF seems to be involved in granulopoiesis and mobilization of neutrophils into the blood during inflammation, but it is not the target of action of ANXA1 and GCe at this step of inflammatory process. Additionally, it was observed that in the presence of peritonitis, the adhesion molecules, CD49d and CD62L are involved in the migration of neutrophils from the bone marrow into the blood. The results obtained allow concluding that the GCe and ANXA1 are relevant to the granulopoiesis and the traffic of neutrophils from bone marrow under physiological conditions and in the presence of inflammation. Furthermore, together with literature data, the data presented here may suggest the involvement of ANXA1 the GCe in phenotypic plasticity of neutrophils according to the stimuli that are submitted, and may support to understand the new concepts of production, half-life, location and function of neutrophils
Descritores: Anexina A1/efeitos adversos
Glucocorticoides/efeitos adversos
Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
Neutrófilos/metabolismo
-Alergia e Imunologia
Medula Óssea
Moléculas de Adesão Celular/farmacologia
Quimiocina CXCL12/classificação
Inflamação
Interleucina-17/classificação
Interleucina-23/classificação
Receptores CXCR4/classificação
Limites: Animais
Masculino
Camundongos
Tipo de Publ: Estudo de Avaliação
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T 615.37, M149m. 30100020426


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Id: biblio-836935
Autor: Santin, José Roberto.
Título: Efeito do agonista PPAR LYSO-7 sobre a instalação e cicatrização de úlceras gástricas induzidas em camundongos / Effect of PPAR agonist LYSO-7 on installation and healing of gastric ulcers induced in mice.
Fonte: São Paulo; s.n; dez. 2013. 105 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A úlcera gástrica é uma doença crônica, de alta prevalência, e a eficácia dos tratamentos farmacológicos disponíveis é limitada pela alta incidência de efeitos adversos. Neste trabalho é mostrado o mecanismo de ação terapêutica e os efeitos toxicológicos da molécula indol-tiazolidínica LYSO-7 em diferentes modelos experimentais de úlcera gástrica. Camundongos Swiss machos foram tratados com veículo, LYSO-7 (5, 25 ou 50 mg/kg, v.o.) ou bezafibrato (25 ou 50 mg/kg, v.o.) 1 hora antes da administração oral de Et/HCl (60%/0,03 M) ou indometacina (100 mg/kg). Em outro conjunto de ensaios, animais foram pré-tratados com GW9962, um antagonista PPARγ (2 mg/kg, i.p.); anticorpo anti-granulócito (50 µL, i.p.), ou L-NAME (70 mg/kg, i.p) 1 hora antes dos tratamentos com veículo ou LYSO-7. Uma hora após administração da solução de Et/HCl, os neutrófilos foram quantificados no sangue e medula óssea, a rede microcirculatória gástrica foi estudada em in situ, utilizando a técnica de microscopia intravital; o tecido gástrico foi utilizado para quantificar a percentagem de área lesada, atividade da MPO, a expressão gênica e proteica de PPARγ, expressão proteica de iNOS e eNOS, e a atividade das enzimas catalase, SOD, GPx, GR e GST. Uma hora após a administração de indometacina, o tecido gástrico foi removido para avaliar a eficácia do tratamento e a secreção de mediadores inflamatórios. Ensaio de úlcera crônica, induzida por ácido acético, foi realizado em camundongos Balb/c WT ou ANXA1-/-, aplicando-se 20µL de ácido acético na camada subserosa do estômago e 24 horas após a indução, os animais foram tratados, uma vez ao dia, durante sete dias com LYSO-7 (50 mg/kg), bezafibrato (50 mg/kg) ou veículo. Foram realizados ensaios com macrófagos recrutados para o peritônio pela ação do tioglicolato de sódio (3%, i.p.) e com neutrófilos recrutados pela ação do glicogênio de ostra (1%, i.p.). Ensaios de toxicologia aguda, crônica e mutagenicidade também foram realizados. Os resultados obtidos mostram que o tratamento com LYSO-7 reduz a área lesada, o influxo de neutrófilos e a estase da rede microcirculatória provocada pela administração de Et/HCl. Os efeitos protetores foram revertidos em animais pré-tratados com GW9962, indicando a participação do PPARγ no efeito. O influxo de neutrófilos é determinante para a lesão, uma vez que a depleção destas células reduziu a ulceração gástrica, e indica que o bloqueio da mobilização de neutrófilos da medula óssea para o sangue e destes para o tecido lesado pela LYSO-7 pode ser um mecanismo de ação gastroprotetora desta molécula. A reversão da estase vascular na microcirculação, mas não o influxo de neutrófilos, é mediado pelo NO, pois o pré-tratamento com L-NAME aboliu os efeitos da LYSO-7 no restabelecimento do fluxo sanguíneo da microcirculação. Este efeito pode ser dependente da maior e menor expressão proteica de eNOS e iNOS, respectivamente. A LYSO-7 foi capaz de alterar favoravelmente a atividade das enzimas antioxidantes no tecido gástrico. Ainda, a LYSO-7 diminuiu a área lesada e reduziu a concentração de TNFα e aumentou a de IL-10 no tecido gástrico lesado pela indometacina. Na resolução do processo inflamatório, o tratamento com LYSO-7 diminuiu a percentagem de área lesada, aumentou a apoptose de neutrófilos e a eferocitose de neutrófilos por macrófagos peritoneais, inibiu a secreção de TNFα e aumentou a secreção de IL-10, TFG-1ß e VEGF para o sobrenadante de macrófagos em fagocitose. A resolução de lesão gástrica, bem como a indução da fagocitose pela LYSO-7 foi reduzida em animais ANXA1-/-. As investigações destes últimos dados mostraram a relação da ANXA1 e PPARγ, já que a expressão do receptor é reduzida em macrófagos obtidos de animais depletados de ANXA1. Os estudos toxicológicos mostraram que a LYSO-7 apresenta baixa toxicidade aguda e crônica in vivo, além de não ocasionar mutagenicidade em eritrócitos da medula óssea. Os dados obtidos mostram que a molécula LYSO-7 atua como agonista PPARγ na modulação da úlcera gástrica e modula a migração de neutrófilos e o fluxo sanguíneo na microcirculação. A transativação e transrepressão de eNOS e iNOS, respectivamente, o bloqueio da migração de neutrófilos para a lesão e a inibição da atividade de enzimas oxidativa, ativação de enzimas antioxidantes no epitélio gástrico e a inibição da secreção de mediadores inflamatórios parecem ser os mecanismos de ação da LYSO-7 na citoproteção gástrica. Adicionalmente, a LYSO-7 atua na resolução do processo inflamatório promovendo downregulation na secreção de mediadores inflamatórios, aumento na apoptose de neutrófilos e eferocitose de neutrófilos apoptóticos

Gastric ulcer is a chronic disease that presents high prevalence, and effectiveness of pharmacological treatments available is limited by several adverse effects. In this study is shown the mechanism of action and toxicological effects of the molecule indole-thiazolidine LYSO-7 in different models of gastric ulcer. Male Swiss mice were treated with vehicle LYSO-7 (5, 25, or 50 mg/kg, p.o.) or bezafibrate (25 or 50 mg/kg, p.o.) 1 hour before the oral administration of Et/HCl (60%/0.03 M) or indomethacin (100 mg/kg). In another set of assays, animals were pre-treated with GW9962, a PPARγ antagonist (2 mg/kg, i.p.), anti-granulocyte antibody (50 µL, i.p.) or L-NAME (70 mg/kg, i.p.) 1 hour before the treatment with vehicle or LYSO-7. One hour after administration of the Et/HCl solution, neutrophils were quantified in the blood and bone marrow, the gastric microcirculatory network was studied in situ by intravital microscopy, in the gastric tissue were quantified the percentage of injured area, MPO activity, PPARγ gene and protein expression, iNOS and eNOS protein expression, and catalase, SOD, GPx, GR and GST activity. One hour after indomethacin administration, gastric tissue was removed to verify the efficacy of LYSO-7 on inflammatory mediator secretion. Chronic ulcer assay induced by acetic acid was carried out in Balb/c WT or ANXA1-/-, applying 20µL of acetic acid in the subserosal layer of the stomach and 24 hours after induction, animals were treated during seven days, once a day, with LYSO-7 (50 mg/kg), bezafibrate (50 mg/kg) or vehicle. Assays were performed with macrophages recruited to the peritoneum by sodium thioglycollate (3%, i.p.) and neutrophils by oyster glycogen (1%, i.p.). Acute and chronic toxicological and mutagenicity assays were also conducted. The results obtained show that LYSO-7 treatment decrease the injured area, neutrophil influx and microcirculatory stasis evoked by Et/HCl administration. Protective effects were reversed in animals pretreated with GW9962, indicating the involvement of PPARγ. Neutrophil influx is a determinant of the gastric lesion, once the depletion of these cells decreased the gastric damage, indicating that in the neutrophil mobilization blockade from the bone marrow to blood and to injured tissue may be a gastroprotective mechanism of LYSO-7. The vascular stasis reversion in the microcirculation is mediated by NO, but not the neutrophil influx, since the pretreatment with L-NAME abolished the effects of LYSO-7 on blood flow. This effect was dependent on increase and decrease of eNOS and iNOS protein expression, respectively. LYSO-7 positively altered the activity of antioxidant enzymes in the gastric tissue. Furthermore, LYSO-7 reduced the injured area and the concentration of TNFα and increased IL-10 in the gastric tissue in the indomethacin-induced ulcer model. In the resolution of inflammation, LYSO-7 treatment decreased the percentage of the injured area, increased the neutrophils apoptosis and the efferocytosis of apoptotic neutrophils by peritoneal macrophages, inhibited the TNFα release and increased the secretion of IL-10, IL-1ß and VEGF in the supernatant of phagocytosis assay. The resolution of gastric lesions, as well as, the induction of phagocytosis by LYSO-7 was reduced in animals ANXA1-/-. This data shown the relation of PPARγ and ANXA1, as PPARγ expression is reduced in macrophages obtained from ANXA1-/- animals. Toxicological studies showed that LYSO-7 has low acute and chronic toxicity in vivo, and did not cause mutagenicity in bone marrow erythrocytes. The data obtained show that LYSO-7 acts as PPARγ in the modulation of gastric ulcer and modulate neutrophil migration and blood flow in the microcirculation. The transactivation and transrepression of eNOS and iNOS, respectively, blocking the neutrophil influx into the injury, antioxidant enzymes activation in the gastric epithelium and inhibition of inflammatory mediators release seem to be the mechanisms action of LYSO-7 in gastric cytoprotection. Additionally, LYSO-7 operates in the resolution of inflammation promoting downregulation in the secretion of inflammatory mediators and increases the neutrophil apoptosis and efferocytosis of apoptotic neutrophils
Descritores: PPAR gama/agonistas
Úlcera Gástrica/patologia
Úlcera Gástrica/prevenção & controle
Cicatrização/efeitos dos fármacos
-Anexina A1/efeitos adversos
Anticorpos
Microscopia Intravital
Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissomo
Limites: Animais
Masculino
Camundongos
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas


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Texto completo SciELO Brasil
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Id: lil-763329
Autor: Silva, Helen Aguiar Lemes da; Lima, Gabriel Silva de; Boité, Mariana Côrtes; Porrozzi, Renato; Hueb, Marcia; Damazo, Amilcar Sabino.
Título: Expression of annexin A1 in Leishmania-infected skin and its correlation with histopathological features
Fonte: Rev. Soc. Bras. Med. Trop;48(5):560-567, Sept.-Oct. 2015. graf.
Idioma: en.
Projeto: Fundação de Amparo a Pesquisa de Mato Grosso; . Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico; . Master scholarship.
Resumo: ABSTRACTINTRODUCTION:The aim of this study was quantify annexin A1 expression in macrophages and cluster of differentiation 4 (CD4) + and cluster of differentiation 8 (CD8)+ T cells from the skin of patients with cutaneous leishmaniasis (n=55) and correlate with histopathological aspects.METHODS:Infecting species were identified by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, and expression of annexin A1 was analyzed by immunofluorescence.RESULTS:All patients (n = 55) were infected with Leishmania braziliensis . Annexin A1 was expressed more abundantly in CD163 + macrophages in infected skin (p < 0.0001) than in uninfected skin. In addition, macrophages in necrotic exudative reaction lesions expressed annexin A1 at higher levels than those observed in granulomatous (p < 0.01) and cellular lesions p < 0.05). This difference might be due to the need to clear both parasites and necrotic tissue from necrotic lesions. CD4 + cells in cellular lesions expressed annexin A1 more abundantly than did those in necrotic (p < 0.05) and granulomatous lesions (p < 0.01). Expression in CD8 + T cells followed the same trend. These differences might be due to the pervasiveness of lymphohistiocytic and plasmacytic infiltrate in cellular lesions.CONCLUSIONS:Annexin A1 is differentially expressed in CD163 + macrophages and T cells depending on the histopathological features of Leishmania -infected skin, which might affect cell activation.
Descritores: Anexina A1/metabolismo
Leishmania/classificação
Leishmaniose Cutânea/metabolismo
Leishmaniose Cutânea/patologia
-Anexina A1/análise
CDABBREVIATIONS AS TOPIC-POSITIVE T-LYMPHOCYTES
CDABDOMINAL NEOPLASMS-POSITIVE T-LYMPHOCYTES
Estudos Transversais
Imunofluorescência
Leishmaniose Cutânea/parasitologia
Macrófagos/metabolismo
Macrófagos/parasitologia
Reação em Cadeia da Polimerase
Polimorfismo de Fragmento de Restrição
Limites: Feminino
Humanos
Masculino
Pessoa de Meia-Idade
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Texto completo SciELO Brasil
Alves, Venâncio Avancini Ferreira
Barone, Antonio Alci
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Id: lil-741619
Autor: Song, Alice Tung Wan; Mello, Evandro Sobroza de; Alves, Venâncio Avancini Ferreira; Cavalheiro, Norma de Paula; Melo, Carlos Eduardo; Bonazzi, Patricia Rodrigues; Tengan, Fatima Mitiko; Freire, Maristela Pinheiro; Barone, Antonio Alci; D'Albuquerque, Luiz Augusto Carneiro; Abdala, Edson.
Título: Quantification of C4d deposition and hepatitis C virus RNA in tissue in cases of graft rejection and hepatitis C recurrence after liver transplantation
Fonte: Mem. Inst. Oswaldo Cruz;110(1):56-64, 03/02/2015. tab, graf.
Idioma: en.
Projeto: FAPESP.
Resumo: Histology is the gold standard for diagnosing acute rejection and hepatitis C recurrence after liver transplantation. However, differential diagnosis between the two can be difficult. We evaluated the role of C4d staining and quantification of hepatitis C virus (HCV) RNA levels in liver tissue. This was a retrospective study of 98 liver biopsy samples divided into four groups by histological diagnosis: acute rejection in patients undergoing liver transplant for hepatitis C (RejHCV+), HCV recurrence in patients undergoing liver transplant for hepatitis C (HCVTx+), acute rejection in patients undergoing liver transplant for reasons other than hepatitis C and chronic hepatitis C not transplanted (HCVTx-). All samples were submitted for immunohistochemical staining for C4d and HCV RNA quantification. Immunoexpression of C4d was observed in the portal vessels and was highest in the HCVTx- group. There was no difference in C4d expression between the RejHCV+ and HCVTx+ groups. However, tissue HCV RNA levels were higher in the HCVTx+ group samples than in the RejHCV+ group samples. Additionally, there was a significant correlation between tissue and serum levels of HCV RNA. The quantification of HCV RNA in liver tissue might prove to be an efficient diagnostic test for the recurrence of HCV infection.
Descritores: Anexina A1/farmacologia
Macrófagos/efeitos dos fármacos
Macrófagos/imunologia
Neutrófilos/citologia
Neutrófilos/imunologia
-Apoptose
Actinas/metabolismo
Anexina A1/deficiência
Anexina A1/genética
Anexina A1/imunologia
Proteínas Quinases Dependentes de AMP Cíclico/metabolismo
AMP Cíclico/metabolismo
Dexametasona/farmacologia
Técnicas In Vitro
/biossíntese
INTERLEUKIN-ABDOMINAL NEOPLASMS/biossíntese
Camundongos Knockout
Macrófagos/metabolismo
Peptídeos
Fagocitose/efeitos dos fármacos
Fator de Crescimento Transformador beta/biossíntese
Limites: Animais
Humanos
Camundongos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-638444
Autor: Trentin, Patrícia Gonçalves.
Título: Papel regulatório da anexina-1 e de seu derivado Ac2-26 no modelo murino de silicose aguda / Regulatory role of annexin-1 and its derivative Ac2-26 in a murine model of acute silicosis.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2011. vii,115 p. ilus, graf, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A silicose, uma doença ocupacional causada por inalação de partículas de sílica cristalina, é caracterizada por intensa resposta inflamatória seguida de fibrose e formação de granulomas, e até o momento permanece sem tratamento efetivo. O processo inflamatório é regulado fisiologicamente por agentes antiinflamatórios endógenos que são capazes impedir a sua exarcebação. Glicocorticóides endógenos, cuja parte de suas ações antiinflamatórias são mediadas pela proteína anexina-1 (ANX1), fazem parte desse contexto. No presente estudo, investigamos o papel da proteína ANX1, e de seu derivado peptídico Ac2-26 (50 - 200µg), na fase aguda da silicose. O esteróide clássico, dexametasona (25µg; Dexa), foi utilizado como controla. A instilação intranasal de sílica (10 mg) em [camundognos] Swiss-Webster desencadeou a ocorrência de aumento no nivel basal de resistência e elastância pulmonar, e hiperreatividade das vias aéreas ao agente colinérgico metacolina. Este quadrou mostrou-se associado um intenso infiltrado inflamatório e deposição de colágeno, com formação de granulomas. O tratamento com Ac226 inibiu acentuadamente o infiltrado leucocitário, a deposição de colágeno e a formação de granulomnas nos animais silicóticos, condições que foram apenas parcialmente afetadas pela Dexa. A geração de citocinas (TNF alfa e TGFbeta) e quimiocinas (KC e MCP1) foi reduzida pelo peptídeo, porém não pela Dexa. O aumento da resistência e da elastância pulmonar, assim como a hiperreatividadeà metacolina, foram inibidos tanto pelo peptídeo como pela Dexa. In vitro, os fibroblastos pulmonares estimulados com IL13 e TGF beta tiveram a produção de colágeno e MCP1 inibida pelo peptídeo Ac 2-26, resposta dependente de sua ação em receptores FPR1 e FPR2. A proliferação celular não foi afetada pelo peptídeo. De forma paralela, vimos que os animais nocautes para a proteína ANX1 e silicóticos apresentaram intensificação do infiltrado inflamatório, deposição de colágeno e produção de citocinas (KC, MIP2 e TNF) no parênquima pulmonar. A deficiência da ANX1 não alterou a resistência pulmonar de animais silicóticos, porém a elastância mostrou-se exarcebada. Verficamos, ainda, que os animais nocautes para ANX1 controles mostraram-se mais responsivos à estimulação com metacolina, porém não à serotonina, fenômeno verificado também quando da avaliação da resposta contrátil de anéis de traquéia ex-vivo. Em conjunto, nossos resultados mostram, de forma original, que o peptídeo Ac 2-26 foi capaz de inibir o componente inflamatório e fibrótico da fase aguda da silicose, indicando ser este um composto promissor para utilização no tratamento de doenças inflamatórias fibróticas como a silicose. Além disso, demonstramos que a ausência da ANX1 exacerbou a fase aguda da silicose, reforçando achados prévios que apontam para a atividade antiinflamatória desta proteína também ao nível de fisiopatologias pulmonares.
Descritores: Anexina A1
Fibrose
Camundongos
Peptídeos
Pneumonia
Silicones
Limites: Camundongos
Tipo de Publ: Livro-Texto
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas
BR15.1


  7 / 11 LILACS  
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Texto completo SciELO Brasil
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Rahal, Paula
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Id: lil-548323
Autor: Fernandes, Atílio Maximino; Babeto, Erica; Rahal, Paula; Provazzi, Paola Jocelan Scarin; Hidalgo, Claudia Augusta; Anselmo-Lima, Wilma T.
Título: Expressão dos genes que codificam as proteínas anexina-1 e galectina-1 nos pólipos rinossinusais e sua modulação pelo glicocorticoide / Expression of genes that encode the annexin-1 and galectin-1 proteins in nasal polyposis and their modulation by glucocorticoid
Fonte: Braz. j. otorhinolaryngol. (Impr.);76(2):213-218, mar.-abr. 2010. ilus, tab.
Idioma: en; pt.
Resumo: A fisiopatologia da polipose rinossinusal não é totalmente compreendida, apesar de várias hipóteses em relação ao seu processo inflamatório. OBJETIVOS: Estudo prospectivo da expressão dos genes das proteínas, anexina-1 e a galectina-1, que têm ação anti-inflamatória, e sua modulação pelo glicocorticoide. MATERIAL E MÉTODOS: Onze pacientes portadores de polipose rinossinusal tiveram biopsiados seus pólipos em dois momentos: na ausência de glicocorticoide sistêmico, e na sua presença. Nas duas amostras, foi avaliada a expressão desses genes e comparada com a expressão na mucosa nasal normal do meato médio. RESULTADOS: Verificou-se que a média de expressão dos genes que codifica a anexina-1 e galectina-1 estava predominantemente aumentada, independente do uso do glicocorticoide em relação à mucosa nasal controle. Entretanto, nos pólipos sem uso de corticoide, a média de expressão do gene da anexina-1 foi significativamente maior do que nos pólipos que estavam sob uso de glicocorticoide. Com relação à galectina-1 não houve diferença significativa entre as médias de expressão antes e após o uso de glicocorticoide sistêmico. CONCLUSÃO: Os genes apresentaram um aumento da expressão na mucosa nasal polipoide, independente do uso do glicocorticoide, porém a relação destes dois genes das proteínas anti-inflamatórias com o glicocorticoide não ocorreu da mesma maneira.

Rhinosinusal polyps physiopathology is not fully understand, despite numerous hypotheses regarding its inflammatory process. AIMS: a prospective study regarding the gene expression of proteins: anexin-1 and galectin-1, which has an anti-inflammatory action and is modulated by steroids. MATERIALS AND METHODS: eleven patients with rhinosinusal polyps suffered a biopsy of their polyps at two moments: in the absence of systemic steroids and during its use. In the two samples we assessed the expression of these genes and compared it to the normal nasal mucosa in the middle meatus. RESULTS: We noticed that the mean expression of the genes which code anexin-1 and galectin-1 was predominantly increased, regardless of the use of steroids in relation to the control nasal mucosa. Notwithstanding, in polyps without the use of steroids, the mean gene expression of anexin-1 was significantly higher than in the polyps which were under the use of steroids. Regarding galectin-1, there was no significant difference between the expression mean values before and after the use of systemic steroids. CONCLUSION: The genes present an expression increase in the polyp mucosa, regardless of the use of steroids; nonetheless, the relationship of these two genes of anti-inflammatory proteins with steroids did not happen the same way.
Descritores: Anexina A1/genética
Anti-Inflamatórios/uso terapêutico
Betametasona/uso terapêutico
Galectina 1/genética
Glucocorticoides/uso terapêutico
Pólipos Nasais/tratamento farmacológico
-Anexina A1/metabolismo
Estudos de Casos e Controles
Galectina 1/metabolismo
Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos
Pólipos Nasais/metabolismo
Estudos Prospectivos
Limites: Adulto
Idoso
Feminino
Humanos
Masculino
Pessoa de Meia-Idade
Responsável: BR1.1 - BIREME


  8 / 11 LILACS  
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Id: lil-485862
Autor: Oliani, Sonia M; Gil, Cristiane D.
Título: Proteína antiinflamatória anexina 1: mecanismos celulares e relevância clínica / Anti-inflammatory protein annexin 1: cellular mechanisms and clinical relevance
Fonte: Arq. ciênc. saúde;13(4):215-220, out.-dez. 2006. ilus.
Idioma: pt.
Resumo: Um dos eventos de importância no processo inflamatório é o recrutamento dos leucócitos da circulação sanguínea para os sítios da inflamação por meio de interações com as células endoteliais das vênulas pós-capilares. O mecanismo de recrutamento é desencadeado por uma série de mediadores pró-inflamatórios quesão produzidos por células como mastócitos, macrófagos, células endoteliais ativadas, bem como leucócitos transmigrados para o tecido inflamado. Por outro lado, a resposta inflamatória é controlada pela ação de mediadores antiinflamatórios que atuam para manter a homeostasia da resposta imunológica e prevenir alesão tecidual. Entre esses mediadores destaca-se a anexina 1, primeiro membro descrito de uma família de proteínas ligantes de fosfolipídios dependentes de cálcio, com seqüências de aminoácidos altamente conservadas nos vertebrados. Esta proteína atua como um potente modulador endógeno da inflamação,inibindo a atividade de enzimas que atuam na produção de mediadores pró-inflamatórios e interferindo no processo de transmigração dos leucócitos. Nesta revisão, a estrutura, a expressão, os mecanismos de açãoe os efeitos farmacológicos da anexina 1 em diferentes modelos experimentais são abordados. O objetivo final das investigações é avaliar a adequação do uso da anexina 1 como um agente terapêutico eficaz no tratamento de patologias causadas pela inflamação, como a artrite reumatóide, lesão do miocárdio por isquemia-reperfusão, neoplasias e asma, por exemplo.
Descritores: Anexina A1/farmacologia
Células Endoteliais/patologia
Inflamação/patologia
Leucócitos/patologia
Macrófagos/patologia
Mastócitos/patologia
Tipo de Publ: Revisão
Responsável: BR13.3 - Biblioteca das Faculdades de Odontologia e Nutrição


  9 / 11 LILACS  
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Id: lil-436961
Autor: Damazo, Amílcar Sabino.
Título: Análises gênica e protéica da anexina 1 na biologia do desenvolvimento e na fisiopatologia da inflamação / Annexin 1 genic and proteic analysis in the developmental biology and in the pathophysiology of the inflammation.
Fonte: São Paulo; s.n; 2006. [166] p.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Curso de Morfologia para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A anexina 1 (ANXA 1) é uma proteína de 37 kDa, associada com a regulação dos processos de fagocitose, sinalização celular, apoptose e migração leucocitária. Originalmente descrita como uma proteína inibidora da citosólica fosfolipase A2, a ANXA 1 pode regular vários componentes da reação inflamatória, tais como as citocinas. Recentemente, uma linhagem de camundongos deficientes para a ANXA 1 foi gerada com a finalidade de, simultaneamente, inativar o gene da AnxA 1 e analisar sua atividade a partir da expressão do gene da LacZ. Na biologia do desenvolvimento, as células epiteliais e leucócitos, estudados nos diversos órgãos, expressam o gene da AnxA 1. No fígado, os hepatócitos sintetizam essa proteína apenas durante a embriogênese, desaparecendo nos animais adultos. Nestes animais, a ANXA 1 reaparece nos processos de regeneração, tumorais e inflamatórios. Na ossificação intramembranosa, as análises de densitometria óssea e histológica dos ossos do crânio dos camundongos ANXA 1 null recém-nascidos indicaram que a ausência da ANXA 1 induz um retardo neste processo. Nos modelos de inflamação aguda, os animais ANXA 1 null exibiram uma resposta exacerbada e uma resistência parcial ou completa aos efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides. Além disso, outras anormalidades foram observadas nos animais deficientes, incluindo um aumento da migração leucocitária e do processo de desgranulação dos mastócitos. Ainda, na inflamação aguda, a ausência da ANXA 1 desregula a expressão de moléculas de adesão dos leucócitos, como a selectina CD26L e a integrina CD11 b, induzindo um aumento na adesão destas células em animais ANXA 1 nul!. Na investigação realizada durante a endotoxemia experimental, os camundongos ANXA 1 null desenvolveram uma resposta tóxica caracterizada pelo aumento da adesão dos leucócitos e pela expressão anormal de Toll-like receptor 4 nos macrófagos. A ocorrência destas alterações resultou em injúria tecidual e letalidade em 48 horas, patologia que foi revertida com a administração da ANXA 1. Finalmente, o papel pleiotrópico e pluripotente da ANXA 1 pode ser explicado pela fosforilação da região N-terminal, induzindo ações específicas, como a regulação no crescimento celular, agregação de vesículas e translocação da ANXA 1 para a superfície celular. Concluindo, o estudo da atividade gênica e protéica da ANXA 1 na biologia do desenvolvimento ou na homeostase dos processos inflamatórios poderá definir o desenvolvimento de novas terapias antiinflamatórias baseadas neste mediador endógeno.
Descritores: Anexina A1
Biologia do Desenvolvimento
Inflamação
Mastócitos
Neutrófilos
Responsável: BR1.2 - Biblioteca Central
BR1.2; 9665


  10 / 11 LILACS  
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Id: lil-436807
Autor: Gil, Cristiane Damas.
Título: Expressão das proteínas galectinas-1, -3 e anexina 1 em células inflamatórias: estudo em modelos in vivo e in vitro de inflamação aguda / Expression of galectin-1, -3 and annexin 1 in imflammatory cells: a study of in vivo and in vitro modesls of acute inflammation.
Fonte: São Paulo; s.n; 2005. [111] p.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Curso de Morfologia para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Objetivos: Investigar o efeito do tratamento farmacológico das proteínas (Gal-1) e -3 (Gal-3) no recrutamento dos leucócitos durante a reação i aguda, e a expressão das galectinas e da anexina 1 (ANXA1) nas células inflamatórias utilizando uma combinação de modelos experimentais in vivo e in vitro. Métodos: No estudo in vivo, ratos Sprague-Dawley foram tratados pela injeção intravenos ou Gal-3 (3 μg/kg), seguida da aplicação de carragenina (1,5 mg/kg) e da lavados peritoniais, para as análises quantitativa e de Western blotting. Para indução da peritonite experimental, os animais receberam injeção intraperitonial de carragenina e foram sacrificados após 0, 4, 24 e 48 horas. No modelo in vitro, os neutrófilos humanos de voluntários sadios e as células endoteliais da linhagem Ea.hy926 foram utilizados no ensaio de transmigração induzido pela IL-8. Na análise imunocitoquímica, fragmentos do mesentério e amostras de sangue dos ratos, obtidos após peritonite experimental, foram processados e a expressão das Gal-1 e -3, monitoradas pelos anticorpos policlonais de coelho anti-Gal-1 e -3. Nos neutrófilos humanos e nas células endoteliais, a expressão da ANXA1 foi investigada pelos anticorpos policlonais de cabra anti-ANXA1 LCS3 (reconhecedor das isoformas intacta e clivada da proteína ANXA1) e LCPS1 (específico para a região N-terminal da proteína intacta),bem como pela anti-Gal-1 e -3. Resultados: No modelo in vivo de inflamação, após 4 horas da resposta inflamatória, observamos no mesentério mastócitos desgranulados e intensa migração leucocitária e, ao término de 24 e 48 horas, aumento do número de macrófagos. O tratamento dos animais com a Gal-1 diminuiu (~50 por cento) o recrutamento dos leucócitos para a cavidade peritonial após 4 horas, enquanto o tratamento com o anticorpo rabbit anti-Gal-1, depois de 48 horas, aumentou o número de leucócitos na cavidade. Neste mesmo período, a expressão da Gal-3 foi detectada no lavado peritonial pela análise de Western blotting. A análise imunocitoquímica demonstrou que, na fase inicial da inflamação do mesentério, a expressão das proteínas Gal-3 e -1 diminuiu nos mastócitos e neutrófilos transmigrados, respectivamente, ao passo que nas fases tardias, uma alta imunorreatividade da Gal-3 foi observada nos mastócitos e macrófagos e da Gal-1 nos neutrófilos transmigrados e também nos macrófagos. No modelo in vitro de transmigração celular, a interação neutrófilo-endotélio produziu um aumento da ANXA1 clivada em todos os compartimentos intracelulares dos neutrófilos aderidos, principalmente na membrana plasmática, detectada pela quantificação da imunorreatividade dos anticorpos LCS3 e LCPS1. Nestas células, observamos ainda um aumento na expressão da Gal-3, enquanto a imunorreatividade da Gal-1 diminuiu (~50 por cento) nos neutrófilos transmigrados em relação às células que não migraram. As células endoteliais, após a transmigração dos neutrófilods, apresentaram altos níveis na membrana plasmática das proteínas ANXA1(detectada pelo anticorpo LCS3) e Gal-3. Conclusões: As alterações nas concentrações e localizações das proteínas investigadas nas células inflamatórias, tanto no modelo in vivo como in vitro, sugerem um mecanismo de equilíbrio intracelular dos seus papéis pró(Gal-3) e antiinflamatório (Gal-1 e ANXA1) para a homeostase da resposta inflamatória aguda.
Descritores: Anexina A1
Galectinas
Imuno-Histoquímica
Peritonite
Responsável: BR1.2 - Biblioteca Central
BR1.2; 9343



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