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Id: biblio-1255269
Autor: Cartaxo, Rodrigo Teodoro.
Título: Papel da Stress Inducible Phosphoprotein One (STI1) e da proteína prion celular na angiogênese tumoral / The role of Stress Inducible Phosphoprotein One (STI1) and cellular prion protein in tumor angiogenesis.
Fonte: São Paulo; s.n; 2018. 237 p. ilust.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Proteínas multifuncionais podem ser consideradas uma vantagem evolutiva celular, ao passo que uma única proteína divide-se, simultaneamente, entre suas funções intracelulares e a sinalização extracelular para complementar mecanismos de responsividade tecidual. No papel de co-chaperona, a STI1 se complexa com HSP70/90, auxiliando no dobramento de proteínas. Reciprocamente, a secreção não convencional da STI1, em geral associada a vesículas extracelulares, permite a sua integração dinâmica com a demanda fisiológica pelas suas funções neurotróficas, ou até vasculogênicas, pelo recrutamento de precursores endoteliais para a regeneração do tecido cerebral durante a isquemia, sendo ambas mediadas via receptor PrPC (proteína príon). Em glioblastomas, a sinalização via STI1-PrPC também se mostrou determinante para a progressão tumoral. Dessa maneira, a STI1 apresenta um grande potencial de estudo como agente regulador dos processos angiogênicos tumorais em glioblastomas. As funções da STI1 foram avaliadas no modelo de glioma murino GL261 in vitro, ex vivo e in vivo em relação à invasão perivascular e à angiogênese peritumoral. A secreção de STI1 pelas células GL261 ocorre de maneira abundante, em sua maior parte na forma solúvel, não associada a vesículas extracelulares, por mecanismos ainda a serem desvendados, mas não controlados por hipóxia. O papel da STI1 no estímulo à giogênese sobre células endoteliais foi verificado em ensaios de formação de tubos (2D) e microvasos (3D) e em anéis aórticos. Porém, a contaminação por LPS nas preparações bacterianas de STI1 recombinante tornou inválidos nossos esforços e os ensaios foram interrompidos. Os ensaios in vivo foram realizados por meio da injeção intracerebral (ortotópica) de células GL261 em animais tipo-selvagem, haploinsuficientes (STI1+/-) e superexpressores de STI1 (TgA). A sobrevida dos animais STI1+/- e TgA foi estatisticamente superior a dos animais tipo-selvagem. Imunofluorescências com o marcador de células endoteliais CD31 indicaram uma maior vascularização intratumoral nos animais STI1+/-, enquanto animais TgA apresentaram marcação menor que animais tipo-selvagem. Tratamentos com anticorpos neutralizantes para STI1, da mesma forma que implantes ortotópicos de GL261 em animais deficientes para PrPC (PrP0/0), não produziram alterações no crescimento tumoral, que apresentou o mesmo padrão de invasão perivascular e de angiogênese peritumoral. A ausência de resposta também se reproduziu nos ensaios ex vivo dos tumores de GL261, a partir de co-culturas organotípicas com fatias de cérebros de animais STI1+/- e PrP0/0, em relação aos animais tipo-selvagem. Como abordagem final, as células GL261, previamente silenciadas para a expressão de STI1 ou HIF-1α, foram implantadas ortotopicamente no cérebro de animais tipo-selvagem. Apesar de terem sido selecionados os clones com menor nível de expressão de cada proteína, novamente não se verificaram alterações do crescimento tumoral e da angiogênese. Em conjunto, os resultados indicam que a proteína STI1 não possui efeito sobre o crescimento dos tumores de GL261, especialmente no que diz respeito à invasão perivascular e a vascularização intra/peritumoral. Linhagens celulares, porém, como a GL261, podem perder sua assinatura genética pela pressão seletiva a que são submetidas durante o seu período em cultura, o que compromete a sua representatividade in vivo em relação ao fenótipo tumoral infiltrativo próprio dos gliomas. A função extracelular de STI1 como modulador da angiogênese sobre células endoteliais ainda pode ser determinada com a utilização de proteína recombinante livre de LPS, ou sendo esta produzida por sistema heterólogo não-bacteriano

Multifunctional proteins might provide cells with an evolutionary advantage since a sole protein engages in concerted mechanisms of tissue responsiveness by simultaneously acting as a mediator of complementary intracellular and extracellular signaling pathways. Intracellularly, the cochaperone STI1 is an adaptor protein that aids in the folding of client proteins through the HSP90/70 complex. Conversely, the availability of cellular stocks of STI1 enables its dynamic mobilization by unconventional secretion, mostly associated with extracellular vesicles, in order to meet physiological demands extracellularly. Originally described as a neurotrophic growth factor, STI1 also holds vasculogenic functions, given the recruitment of endothelial progenitor cells positive for PrPC (prion protein) receptors from bone marrow to ischemic regions of mice brain, where it prompts vascular and functional recovery. In glioblastomas, signaling via STI1-PrPC axis was also showed to govern tumor progression. Thus, STI1 represents a potential target for modulation of tumor angiogenesis in glioblastomas (GBMs). We used the GL261 murine GBM cell line as an in vitro, ex vivo and in vivo model to evaluate the role of STI1 in certain aspects of perivascular invasion and peritumoral angiogenesis. GL261 cells secrete large amounts of freely soluble STI1, which is not influenced by hypoxia, and a small proportion associated to extracellular vesicles, in agreement with previously studied human GBM cell lines, although the mechanism for this protein segregation is still unknown. Recombinant STI1 apparently stimulated the endothelial sprouting as verified in 2D and 3D in vitro assays (matrigel tube formation and microcarrier-based microvessels formation), besides 3D ex vivo aortic ring assays. However, during these experiments, we found our recombinant protein with a high level of LPS contamination, due to failures in the established purification techniques used to process our bacterial preparations, which prevented the confirmation of STI1 as a pro-angiogenic factor. Orthotopic tumors were obtained by intracerebral injection of GL261 cells in wild-type, superexpressing STI1 (TgA) and haploinsufficient for STI1 (STI1+/-) C57BL/6J mice. Survival of STI1+/-and TgA mice was statistically higher compared to wild-type ones. Immunofluorescence staining of brain tissue sections with the endothelial cell marker CD31 revealed enhanced intratumoral vascularization, related to the wild-type controls, in STI1+/- mice, whereas TgAs presented as the least vascularized. Despite variations in intratumoral vascularization, tumor growth remained encapsulated within the brain parenchyma, without the typical difuse infiltration of GBMs associated with peritumoral angiogenesis. Even when tumors in wild-type mice were treated with neutralizing antibody for STI1, or GL261 cells were orthotopically implanted in PrP0/0 mice brains, tumor histology remained the same, reproducing results from organotypic co-cultures of wild-type, STI1+/-and PrP0/0 mice brain slices with GL261 tumors ex vivo. Unexpectedely, the highest knockdown of STI1 or HIF-1α obtained by lentiviral transduction in selected GL261 cell clones equally produced no effect over orthotopic tumor growth, perivascular invasion, and both intratumoral and peritumoral angiogenesis in wild-type mice brains. Taken together, our results show that STI1 might not affect GL261 tumor growth, and also raises conceptual caveats to the experimental utility of cancer cell lines as an in vivo representative of tumor phenotype. Future experiments might reveal the true angiogenic potential of LPS-free recombinant STI1 produced by a nonbacterial heterologous system
Descritores: Proteínas Priônicas
Glioma
Neovascularização Patológica
Limites: Animais
Camundongos
Responsável: BR30.1 - Biblioteca
BR30.1


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Id: biblio-1097171
Autor: Mendonça, Laura Furtado Pessoa de; Saffi, Pedro Maia Nobre Rocha; Martini, Luciana Lilian Louzada; Farage, Luciano; Camargos, Einstein Francisco.
Título: Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease in Brazil: a case report / Variante Heidenhain da Doença de Creutzfeldt-Jakob no Brasil: um relato de caso
Fonte: Geriatr., Gerontol. Aging (Impr.);14(1):71-75, 31-03-2020. ilus.
Idioma: en; pt.
Resumo: Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is a rare spongiform encephalopathy characterized by a rapid neurodegenerative progress, caused by a misfolded variant of the cellular prion protein (PrP) known as PrPSc. The clinical presentation of sCJD includes a wide range of neurological signs of cortical, subcortical, or cerebellar origin, either isolated or in various combinations. Due to this protean clinical presentation form, sCJD must be distinguished from other dementias. In this case report, we discuss the Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease (HvCJD), a rare variant characterized by early visual symptoms and typical findings in imaging scans. Our patient presented rapidly progressive dementia and a history of visual hallucinations. As for other prion diseases, only symptomatic treatment is available for HvCJD. Thirty years of clinical investigation of patients with prion disease have resulted in little progress in either defining or evaluating potential treatments.

A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma encefalopatia rara caracterizada por rápida progressão neurodegenerativa, causada pelo enovelamento incorreto da proteína priônica celular (PrP), conhecido como PrPSc. O quadro clínico da DCJ esporádica inclui um amplo espectro de sinais neurológicos de origens cortical, subcortical ou cerebelar, seja de forma isolada, seja combinada. Por causa da sua apresentação clínica variável, a DCJ esporádica deve ser distinguida de outras demências. Neste relato de caso, discutimos a variante Heidenhain da DCJ (vHDCJ), uma variante rara caracterizada por sintomas visuais precoces e características específicas no exame de imagem. Nossa paciente apresentou demência rapidamente progressiva e histórico de alucinações visuais. Assim como para as demais doenças priônicas, apenas o tratamento sintomático está disponível para a vHDCJ. Trinta anos de investigação clínica de pacientes com doença priônica têm resultado em pouco progresso, seja definindo os potenciais tratamentos, seja avaliando-os.
Descritores: Encefalopatias
Síndrome de Creutzfeldt-Jakob/complicações
Síndrome de Creutzfeldt-Jakob/diagnóstico
Doenças Priônicas/complicações
Doenças Priônicas/diagnóstico
-Encefalopatias/complicações
Brasil
Doenças Neurodegenerativas
Proteínas Priônicas
Limites: Humanos
Feminino
Pessoa de Meia-Idade
Tipo de Publ: Relatos de Casos
Responsável: BR275.1 - Biblioteca


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Id: biblio-1120513
Autor: Gomes, M. da Mota.
Título: Creutzfeldt-Jakob disease: one hundred years of participation in the design of the transmissible spongiform encephalopathies / Doença de Creutzfeldt-Jakob: cem anos de participação no desenho das encefalopatias espongiformes transmissíveis
Fonte: Rev. bras. neurol;56(3):25-28, jul.-set. 2020. ilus.
Idioma: en.
Resumo: Creutzfeldt and Jakob's disease (CJD) has its initial milestone in the publication issued 100 years ago that precipitated its better clinical-pathological and etiological understanding. Now, it is established that it belongs to the group of the prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies family. CJD is itself divided into several types, the most common being sporadic that is further subdivided according to the anatomoclinical expression, but mainly due to its aetiology regarding prionic protein or genotype.

A doença de Creutzfeldt e Jakob (CJD) tem seu marco inicial na publicação emitida há 100 anos que precipitou seu melhor entendimento clínico- patológico e etiológico. Agora, está estabelecido que pertence ao grupo da família das doenças de príons ou encefalopatias espongiformes transmissíveis. A própria CJD se divide em vários tipos, sendo o mais comum o esporádico que também se subdivide de acordo com a expressão anatomoclínica, mas principalmente devido à sua etiologia em relação à proteína priônica ou genótipo.
Descritores: Síndrome de Creutzfeldt-Jakob/diagnóstico
Síndrome de Creutzfeldt-Jakob/genética
Síndrome de Creutzfeldt-Jakob/patologia
Doenças Priônicas/diagnóstico
-Progressão da Doença
Proteínas Priônicas
Limites: Humanos
Masculino
Feminino
Pessoa de Meia-Idade
História do Século XX
Responsável: BR14.1 - Biblioteca Central


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Id: lil-589380
Autor: Rincon, Olga Lucia; Velez, Alejandro; King Chio, Luz Mey; Hernandez, Dora Lilia; Isaza, Rodrigo; Buritica, Omar; Castaño, Andres Reinaldo; Jaramillo, Sergio; Aristizabal, Beatriz Helena.
Título: Enfermedad de creutzfeldt-jakob esporádico: síntomas neuropsiquíatricos seguidos de daño cognitivo progresivo: reporte de caso / Sporadic creutzfeldt-jakob disease: neuropsychiatric symptoms followed by a progressive congnitive decline: a case report
Fonte: Med. U.P.B = Med. UPB;27(1):59-63, ene.-jun. 2008.
Idioma: es.
Resumo: La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es la enfermedad por priones más común y es la única entre los desórdenes humanos que se puede presentar en forma familiar, esporádica y transmitida. La hipótesis prevalente, basada en numerosos estudios en ratones transgénicos, sugiere que la ECJ y otras enfermedades por priones se inician y propagan por conversión de una proteína prionica normal (PrP) en una isoforma conformacional anormal (PrPreS). Esta última se acumula en el cerebro y es una de las características bioquímicas importantes en ECJ. Se reporta el caso de una mujer de 37 años de edad, quien murió en un hospital de tercer nivel por ECJ esporádico comprobado por autopsia. Este caso muestra la importancia de un examen post-mortem para confirmar el diagnóstico. A la luz de la observación clínica, discutimos el caso, el cual debe ser considerado en pacientes queevolucionan a una demencia rápidamente progresiva.

Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is the most common human prion disease and is unique among all known human disorders in being comprised of familial, sporadic, and transmitted forms. Theprevailing hypothesis, based largely on studies in transgenic animals, suggests that CJD and other prion diseases are initiated and propagated by conversion of normal host-encoded prion protein (PrP) into a conformationally abnormal isoform (PrPreS). The latter has been shown to accumulate in the brain and is the biochemical hallmark of CJD. We report the case of a 37-year-old woman who died in third level hospital of sporadic CJD proven by autopsy. This case illustrates the great importance of apost mortem exam in such context. In light of this clinical observation, we discuss this rare diagnosis which should be considered in patients when confronted with a rapidly progressive dementia.
Descritores: Demência
-Autopsia
Doenças Priônicas
Cérebro
Proteínas Priônicas
Síndrome de Creutzfeldt-Jakob
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Relatos de Casos
Responsável: CO101.1 - BCdeS - Biblioteca Ciencias de la Salud


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Texto completo SciELO Brasil
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Id: biblio-955384
Autor: Andrade, Caroline P; Barbosa Neto, José D; Driemeier, David.
Título: Identification of single nucleotide polymorphisms in the prion protein gene in Santa Ines and Dorset sheep / Identificação de polimorfismos de nucleotídeos únicos em ovinos Santa Inês e Dorset através do gene da proteína priônica
Fonte: Pesqui. vet. bras = Braz. j. vet. res;38(4):624-628, abr. 2018. graf.
Idioma: en.
Projeto: CNPq.
Resumo: Scrapie is a transmissible spongiform encephalopathy (TSE) that affects sheep and goats and results from accumulation of the abnormal isoform of a prion protein in the central nervous system. Resistance or susceptibility to the disease is dependent on several factors, including the strain of infecting agent, the degree of exposure, and the presence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the prion protein gene. The most important polymorphisms are present in codons 136, 154, and 171. SNPs have also been identified in other codons, such as 118, 127, 141, 142, and 143. The objective of this study was to investigate the genotypic profile of Santa Ines (n=94) and Dorset (n=69) sheep and identify polymorphisms in the prion protein gene using real-time PCR techniques and sequencing. We analyzed SNPs in 10 different codons (127, 136, 138, 140, 141, 142, 143, 154, 171, and 172) in Santa Ines sheep. Classification of the flock into risk groups associated with scrapie revealed that approximately 68% of the Santa Ines herd was considered at moderate risk (group 3), and the most frequent haplotype was ARQ/ARQ (47.8%). For Dorset sheep, 42% of the herd was considered at moderate risk (group 3), 40% at low risk (group 2), and 12% at very low risk (group 1). These findings improve our understanding of the genotype breed and further highlight the importance of genotyping and identification of polymorphisms in Brazilian herds to assess their effects on potential infections upon exposure to the sheep prion.(AU)

Scrapie é uma encefalopatia espongiforme transmissível que afeta ovinos e caprinos, resultante do acúmulo de uma isoforma anormal da proteína priônica no sistema nervoso central. A resistência ou susceptibilidade está relacionada a diversos fatores, tais como, a cepa do agente infectante, o grau de exposição e o polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs) do gene da proteína priônica. Os principais polimorfismos estão presentes nos códons 136, 154 e 171. SNPs também são identificadas em outros códons, tais como, 118, 127, 141, 142, e 143. O objetivo do trabalho foi descrever o perfil genotípico de um rebanho da raça Santa Inês (n=94) e um rebanho da raça Dorset (n=89) para identificar potenciais polimorfismos através da técnica de PCR em tempo real e sequenciamento. Os achados no rebanho Santa Inês indicaram a presença de polimorfismos de nucleotídeos únicos em 10 códons diferentes (127, 136, 138, 140, 141, 142, 143, 154, 171 e 172). A classificação do rebanho, quanto aos grupos de risco associados ao scrapie, relevaram que aproximadamente 68% dos ovinos foram considerados do grupo de risco moderado (grupo 3), onde o haplótipo mais frequente foi ARQ/ARQ (47,8%). Para os ovinos da raça Dorset, 42% do rebanho foi considerado do grupo de risco moderado (grupo 3), 40% do grupo de risco baixo (grupo 2) e 12% do grupo de risco muito baixo. Os dados encontrados contribuem para o conhecimento do genótipo das raças, destacando a importância de trabalhos que relatam os polimorfismos genéticos para a identificação de rebanhos brasileiros, bem como o seu impacto a infecções com exposição ao príon ovino.(AU)
Descritores: Scrapie
Ovinos/genética
Polimorfismo de Nucleotídeo Único/genética
Proteínas Priônicas/análise
Limites: Animais
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: biblio-964592
Autor: Sotomaior, Cristina Santos; Driemeier, David; Leal, Juliano; Ollhoff, Rüdiger Daniel; Soccol, Vanete Thomaz.
Título: Prion protein gene polymorphisms and accumulation of pathogenic prion protein (PrPSc) in a herd with previously confirmed scrapie cases / Polimorfismos do gene da proteína priônica celular (PRNP) e distribuição da proteína priônica alterada (PrPSc) em rebanho com surto anterior de scrapie
Fonte: Biosci. j. (Online);31(4):1189-1199, july/aug. 2015.
Idioma: en.
Resumo: Scrapie in sheep is associated with at least three polymorphisms in the prion protein gene (PRNP) on codons 136, 154, and 171. Countries where scrapie is endemic have been using breeding programs based on selection for the most resistant alleles. There are some PRNP genotyping data on sheep in Brazil, and scrapie has sporadically been observed since 1978. Paraná is the Brazilian state where most of the cases of scrapie have been diagnosed. A flock that had three clinical scrapie cases in 2003 and 2004 was genotyped (128 sheep: 53 pure Hampshire Down and 75 crossbred) and slaughtered (111 sheep: 47 pure Hampshire Down and 64 crossbred) in 2006. Samples of lymphoid and central nervous tissues were examined by immunohistochemistry (IHC) for altered prion protein (PrPSc). Six genotypes were detected in the 128 genotyped animals: ARR/ARQ was the most frequent (45.3%), followed by ARQ/ARQ (28.1%), ARR/ARR (14.1%), and ARQ/VRQ (8.6%). ARR/VRQ and ARQ/AHQ showed less than 2.5% genotype frequency. IHC identified 16 positive sheep. Palatine tonsil tissue had the highest percentage of reactive samples: 81.25% of the total positive samples. Of these 16 positive animals, nine (56.25%) had genotype ARR/ARQ, five (31.25%) had genotype ARQ/ARQ, and the remaining two (12.5%) had genotype ARQ/VRQ. All the positive animals were clinically healthy, and therefore represented 14.14% of pre-clinical cases of scrapie in this flock.

Scrapie nos ovinos está associada a pelo menos três polimorfismos do gene da proteína priônica celular (PRNP) nos códons 136, 154 e 171. Países onde o scrapie é endêmico têm utilizado programas de melhoramento, com a seleção para os alelos mais resistentes. Há alguns dados disponíveis de genotipagem do PRNP em ovinos no Brasil, e o scrapie tem sido observado esporadicamente desde 1978. O Paraná é o Estado brasileiro onde a maioria dos casos de scrapie foi diagnosticada. Um rebanho, que teve três casos clínicos de scrapie em 2003 e 2004, foi genotipado (128 ovinos - 53 Hampshire Down e 75 mestiços) e abatido (111 ovinos - 47 Hampshire Down e 64 mestiços) em 2006. Amostras de tecido linfóide e sistema nervoso central foram examinadas por imunohistoquímica (IHQ) para presença de proteína priônica alterada (PrPSc). Seis genótipos foram encontrados nos 128 animais genotipados: ARR/ARQ foi o mais frequente (45,3%), seguido por ARQ/ARQ (28,1%), ARR/ARR (14,1%) e ARQ/VRQ (8,6%). ARR/VRQ e ARQ/AHQ apresentaram menos de 2,5% de freqüência do genótipo. Na IHC, 16 animais com exame positivo para a presença da proteína priônica celular alterada (PrPSc) foram detectados. As tonsilas foram o tecido com a mais alta porcentagem de amostras reativas: 81,25% do total das amostras positivas. Considerando os 16 animais positivos, nove (56,25%) tinham o genótipo ARR/ARQ, seguido pelo genótipo ARQ/ARQ com 31,25% (n = 5) e ARQ/VRQ com 12,5% (n = 2). Todos os animais positivos estavam clinicamente saudáveis, representando, portanto, 14,14% de casos pré-clínicos de scrapie neste rebanho.
Descritores: Scrapie
Ovinos
Carneiro Doméstico
Proteínas Priônicas
Responsável: BR396.1 - Biblioteca Central


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Id: biblio-914409
Autor: Ribeiro, Fernanda Trentini Lopes; Raksa, Helen Caroline; Tirabassi, Adriane Holtz; Ferreira, Laire Schidlowski; Leal, Juliano; Driemeier, David; Sotomaior, Cristina Santos.
Título: Polimorfismo do gene da proteína prion celular (PrPC) e imunohistoquímica de tecido linfóide em ovinos / Polymorphism of cellular prion protein (PrPC) and immunohistochemistry of lymphoid tissue of sheep
Fonte: Biosci. j. (Online);29(2):419-428, mar./apr. 2013. ilus.
Idioma: pt.
Resumo: O objetivo deste trabalho foi avaliar o polimorfismo do gene da proteína prion celular (PRPN) de ovinos introduzidos numa propriedade onde ocorreu um surto de scrapie, e relacionar com a suscetibilidade à doença por meio da análise da presença da proteína prion celular alterada (PrPSc), utilizando imunohistoquímica (IHQ) de tecido linfóide associado à mucosa reto-anal. Foram avaliados 42 ovinos, mestiços Texel. Eram fêmeas entre um e oito anos de idade, sendo que sete (16,67%) ovelhas foram introduzidas adultas na propriedade em 2006. As demais, 83,33%, eram nascidas na fazenda. A genotipagem do PRPN foi feita pela análise do polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição - RFLP ("Restriction Fragment Lenght Polimorphism"). O genótipo ARQ/ARQ foi o mais freqüente, encontrado em 73,81% dos animais, seguido do genótipo ARR/ARQ, com 16,67% e do ARQ/VRQ, com 9,52%. Os alelos ARH e AHQ não foram encontrados nestes animais. O resultado da IHQ foi negativo em todas as amostras. Não foi possível, portanto, estabelecer uma relação entre genótipo e maior susceptibilidade ao scrapie, devido à ausência de PrPSc na amostras examinadas. No Brasil, há poucos dados de genotipagem do gene da proteína prion celular (PRNP) em ovinos e, até o momento, nenhum tipo de controle baseado em cruzamentos direcionados foi implementado.

The aim of this work was to study the polymorphism of the prion protein gene (PRNP) of a sheep flock raised in a farm where a scrapie outbreak had occurred, and to relate to disease susceptibility of possible animals infected with altered prion protein (PrPSc), by immunohistochemical analysis of recto-anal mucosa-associated lymphoid tissue (RAMALT). Forty two sheep, crossbred with Texel, Ile de France, Dorper and Suffolk were used. Females were between one and eight years old, and seven (16.67%) were adult ewes when they entered the flock in 2006. The rest, 83.33% were born in the farm. The PRNP genotyping was performed by RFLP ("restriction fragment length polymorphism") analysis. The most frequent genotype was ARQ/ARQ, found in 73.81% of the animals, followed by ARR/ARQ, with 16.67% and ARQ/VRQ, with 9.52%. The ARH and AHQ alleles were not found. All RAMALT samples were negative in immunohistochemical analysis. It was not possible to establish a relation between PRNP polymorphisms and susceptibility to scrapie, due to the lack of positive samples to PrPSc. In Brazil, there is little available PRNP genotyping data of sheep and, so far, no type of controlled breeding scheme for scrapie has been implemented.
Descritores: Polimorfismo Genético
Scrapie
Ovinos
Técnicas de Genotipagem
Proteínas Priônicas
Tecido Linfoide
-Encefalopatias
Responsável: BR396.4


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Id: biblio-847481
Autor: Lacerda, Tonielli Cristina Sousa de.
Título: Papel do complexo PrPc-HOP e vesículas extracelulares em câncer colorretal / Role of PrPC-HOP complex and extracellular vesicles in colorectal cancer.
Fonte: São Paulo; s.n; 2016. 111 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Instituto de Química para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo. Apesar dos avanços nos tratamentos convencionais, aproximadamente dois terços dos pacientes com CCR são submetidos à cirurgia potencialmente curativa. Entretanto, grande parte desses pacientes evolui mal, apresentando recidivas e/ou metástases. A busca de novos alvos moleculares para a terapia do CCR revelou a proteína celular Prion (PrPC) como um possível candidato. Trabalhos recentes sugerem participação direta ou indireta de PrPC no crescimento de tumores, na formação de metástases, na composição de complexos multiproteicos e na indução de vias de sinalização envolvidas em diversos processos biológicos, como proliferação. Além disso, PrPC foi descrito como um importante modulador do crescimento de tumor colorretal. Resultados prévios mostraram que a interação da proteína PrPC com a proteína HSP70/HSP90 Organizing Protein (HOP) induz proliferação em glioblastomas. HOP é uma proteína predominantemente citoplasmática, podendo também ser secretada associada às vesículas extracelulares. Assim, o presente estudo objetivou avaliar o papel do complexo PrPC-HOP e das vesículas extracelulares no desenvolvimento e progressão dos tumores colorretais. Os nossos resultados mostram que HOP induziu migração e invasão em linhagens de CCR de maneira dependente de PrPC, uma vez que o uso do peptídeo sem atividade que compete pelo sítio ligação de HOP a PrPC inibiu estes processos. Além disso, nossos dados apontaram que o aumento de migração e invasão das células de CCR induzida pela interação PrPC-HOP é mediada pela ativação da via ERK1/2. Os achados in vitro estimularam a avaliação do perfil de expressão de PrPC e HOP por imuno-histoquímica em tecidos de pacientes com diferentes tipos de tumores colorretais. Nossos resultados sugeriram que essas proteínas são importantes no início do desenvolvimento tumoral e na transição de adenomas para adenocarcinomas, não havendo correlação entre a presença de HOP e/ou PrPC com metástase, linfonodos acometidos, estadiamento, sobrevida ou região tumoral versus tecido normal. Em relação ao papel das vesículas extracelulares na progressão dos tumores colorretais, nossos resultados mostraram que linhagens celulares que apresentam padrões parecidos de agressividade tumoral podem ter perfis de secreção de proteínas e vesículas extracelulares bastante diferentes, induzindo, portanto, processos biológicos com intensidades distintas. O meio condicionado e as vesículas extracelulares da linhagem WiDr apresentaram maior potencial de indução de migração quando comparado com a linhagem HCT8. Além disso, a modulação negativa da proteína VPS4, uma das responsáveis pela formação dos corpos multivesiculares, mostrou-se uma abordagem interessante no estudo da secreção de vesículas por células de CCR, uma vez que o dominante negativo de VPS4 promoveu diminuição do cargo proteico e da secreção de vesículas extracelulares, redução da proliferação celular e do efeito indutor do processo de migração na linhagem WiDr. Assim, em conjunto, o presente trabalho indicou que o complexo PrPC-HOP pode ser um bom alvo terapêutico nos processos de migração e invasão em CCR. Ainda, essas proteínas se mostraram importantes nos estágios iniciais da formação dos tumores. A modulação da secreção de vesículas extracelulares pode contribuir para retardar a progressão dos tumores colorretais

Colorectal cancer (CRC) is the third most common type of cancer in the world. Despite improvements in conventional treatments, approximately two-thirds of CRC patients undergo potentially curative surgery. However, most of these patients evolve poorly, showing recurrence and/or metastasis. Search of new molecular targets for CRC therapy revealed the cellular protein Prion (PrPC) as a putative candidate. Recent studies have shown that PrPC exhibit direct or indirect participation in tumor growth, formation of metastasis, composition of multiprotein complexes and induction of signaling pathways involved in many biological processes such as proliferation. Moreover, PrPC has been described as an important modulator of colorectal tumor growth. Previous findings showed that the interaction between PrPC and its ligand HSP70/90 heat shock organizing protein (HOP) induces gliobastoma proliferation. It is well known that HOP localizes mainly in the cytoplasm but HOP is also secreted associated with extracellular vesicles. In this way, the present study sought to evaluate the role of PrPC-HOP complex and extracellular vesicles in the development and progression of CRC. We demonstrate that HOP induces the migration and invasion of CRC cell lines in a PrPC-dependent manner because the use of HOP peptide, which is able to bind to PrPC, blocking PrPC-HOP complex formation, inhibited the migration and invasion processes. In addition, our data showed that the enhancement of migration and invasion induced by PrPC-HOP interaction is mediated by ERK1/2 pathway activation. These in vitro results lead us to evaluate the PrPC and HOP expression by immunohistochemistry in tissues from patients with different tumor types. Our data showed that these proteins could be important for the initial steps of tumor development, represented by the transition from adenoma to adenocarcinoma. No correlation was found among HOP and/or PrPC expression and metastasis, lymph node involvement, staging, survival or tumor area versus normal tissue. Regarding the role of extracellular vesicles in the progression of colorectal tumors, our results showed that cell lines exhibiting similar aggressive tumor behavior can have a different protein secretion pattern and a distinct profile of extracellular vesicles release, which could induce biological process with different intensities. The conditioned medium and the extracellular vesicles derived from WiDr cell line showed a higher potential to induce migration than HCT8 cell line. Moreover, the negative modulation of VPS4, one of the proteins responsible for multivesicular body formation, showed to be an interesting approach in the study of extracellular vesicles secretion secreted by CRC cells; the negative dominant of VPS4 promoted in the WiDr cell line a reduction in the protein cargo and secretion of the extracellular vesicles, a decrease of cell proliferation and induction of migration process. Therefore, taken together, our data highlights that PrPC-HOP complex can be considered a new therapeutic target in migration and invasion processes of CRC. Moreover, these proteins appeared to be important at onset of tumor formation. The modulation of extracellular vesicles secretion may contribute for delaying the progression of colorectal tumors
Descritores: Neoplasias Colorretais/patologia
Vesículas Extracelulares
Proteínas Priônicas/genética
-Movimento Celular
Citometria de Fluxo/métodos
Tipo de Publ: Técnicas In Vitro
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
30100025826-Q; T 574.19245, L131p. 30100025826-Q



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