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| Id: |
biblio-870253
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| Autor: |
Araújo, Érica Sara Souza.
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| Título: |
Perfil global de metilação do genoma na síndrome do melanoma familial / Genome-wide methylation profile in familial melanoma syndrome.
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| Fonte: |
São Paulo; s.n; 2015. 163 p. ilus, tab.
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| Idioma: |
pt.
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| Tese: |
Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
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| Resumo: |
O melanoma é um câncer de pele agressivo com incidência crescente em todo o mundo. A maioria dos casos é esporádica, mas o risco de desenvolver melanoma aumenta significativamente em pessoas com histórico familiar deste tipo de câncer. Cerca de 40% dos casos de melanoma familial se devem a mutações germinativas em CDKN2A e 1% dos demais casos ocorrem devido a alterações em outros genes, de maneira que parte da etiologia do melanoma hereditário ainda não está esclarecida. Neste estudo, propusemos investigar a contribuição de alterações epigenéticas, especificamente da metilação do DNA, na ocorrência de melanoma cutâneo. Para tanto, investigamos os níveis de metilação global e de loci específicos, através de microarray e pirosequenciamento, em amostras de sangue periférico de 69 pacientes de melanoma (esporádico ou hereditário) e de 63 indivíduos sem histórico de câncer (controles). Na investigação de loci específicos, detectamos hipermetilação de LINE- 1 em pacientes afetados por melanoma, com um sítio específico deste elemento associado à ocorrência de metástase. Ainda, pacientes portadores de mutação em CDKN2A apesentaram hipermetilação também em outros elementos repetitivos em relação aos demais pacientes. Os níveis de metilação nos genes BAP1, MGMT, MITF, PALB2 e POT1, descritos como loci de risco ao melanoma cutâneo, foram associados a variáveis clínicas dos pacientes, como status de mutação em CDKN2A, número de melanomas e índice de Breslow. Um subgrupo de pacientes apresentou diferença de metilação maior que 40% na região promotora de genes anteriormente não associados ao risco de melanoma cutâneo: DPYSL4, NLGN2, NPFFR2, TCEB3B, ADCY10P1, OR2L13 e VTRNA2-1. Na análise de metilação global do genoma, pacientes portadores de mutação em CDKN2A apresentaram uma assinatura epigenética composta por 90 sítios CpG associados a variantes genéticas, incluindo polimorfismos em genes já associados ao melanoma cutâneo...
Cutaneous melanoma is an aggressive cancer with increasing incidence rate worldwide. The majority of melanoma cases are sporadic, but the risk of melanoma development is higher in individuals with familial history of the disease. Approximately 40% of hereditary melanoma cases are caused by CDKN2A mutations and 1% occurs due to genetic alterations in additional genes; therefore, the genetic etiology of familial melanoma has not been fully elucidated yet. In this work, we investigated the role of epigenetic alterations, particularly DNA methylation, in the occurrence of skin melanoma. We examined the DNA methylation profile, using genomic microarray and pyrosequencing, in peripheral blood samples of 69 melanoma patients (familial and sporadic patients) and 63 individuals without personal cancer history (controls). Melanoma patients exhibited LINE-1 hypermethylation and the DNA methylation level at one specific LINE-1 CpG correlated with the occurrence of metastasis. Moreover, hereditary melanoma patients carrying CDKN2A mutations showed a hypermethylated pattern of overall repetitive DNA elements compared to other patients. The melanoma risk genes BAP1, MGMT, MITF, PALB2 and POT1 presented statistical association between blood DNA methylation levels and either CDKN2A-mutation status, number of lesions or Breslow thickness. In a subgroup of melanoma patient, we also detected 40% of DNA methylation differences at promoter regions of seven genes not previously associated with skin melanoma (DPYSL4, NLGN2, NPFFR2, TCEB3B, ADCY10P1, OR2L13 and VTRNA2-1)...
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| Descritores: |
Análise em Microsséries
Hereditariedade
Leucócitos
Melanoma
Metilação de DNA
Neoplasias Cutâneas
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| Limites: |
Humanos
Pessoa de Meia-Idade
Idoso
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| Responsável: |
BR30.1 - Biblioteca |
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BR30.1 |
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