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Id: lil-553328
Autor: Rangel, Maria Cristina Rodrigues.
Título: Identificação de marcadores moleculares em câncer de mama através da técnica de microarray utilizando uma plataforma de exons tumor-associados / Identification of breast cancer molecular markers through microarray technology using a tumor-associated exons platform.
Fonte: São Paulo; s.n; 2008. 166 p. ilus, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Análises recentes têm mostrado a ocorrência de splicing alternativo (AS) do mRNA em pelo menos 60% dos genes humanos, sendo que 80% desses eventos ocorrem dentro da região codificadora, aumentando a diversidade proteômica. ... Para identificar variantes de splicing diferencialmente reguladas em câncer de mama, 270 exons expressos em tecidos ... Esses exons foram imobilizados em membranas de nylon juntamente com controles positivos e negativos, e hibridizados contra amostras tumorais e normais de mama. ... Para validação técnica dos exons selecionados como superexpressos de acordo com os critérios estabelecidos, foi empregada a técnica de RT-PCR quantitativo (qRT-PCR), usando o mesmo grupo de amostras já utilizadas anteriormente. ... Os resultados mostraram que a razão do nível de expressão entre as 3 VCE e a expressão constitutiva do gene (VCE/EC) foi significativamente maior em amostras tumorais de mama quando comparadas às amostras normais (p<0,05), sugerindo que TRIM37-VCE, MK-STYX-VCE e BRRN1-VCE são, de fato, variantes de splicing superexpressas em câncer de mama. Essas variantes foram também avaliadas em um grupo independente de 40 amostras tumorais de mama para validar biologicamente a superexpressão da VCE em amostras tumorais de mama quando comparadas às amostras normais. Todos os dados foram correlacionados com características clínicas e histopatológicas das amostras.

Current analyses have shown that alternative mRNA splicing (AS) appears in at least 60% of human genes and 80% of these events occurs within the coding region, increasing the proteomic diversity. Some AS variants have been preferentially expressed in human tumors and are potential molecular markers, contributing to the development of more accurate diagnostic and prognostic factors as well as therapeutic targets. To identify differentially regulated splicing variants in breast cancer, 270 exons expressed in tumor tissues were selected by a computational analysis, of which 75 were associated with breast, because they are found to be expressed in libraries that originated from breast tumors and they were not found in the corresponding normal libraries. These exons were immobilized on nylon membranes together with positive and negative controls, and hybridized against tumor and normal breast samples. To identify the most highly expressed exons in tumor tissues, 3 comparisons were performed: 4 tumor against 2 normal breast cell lines (LTxLN), 27 tumor against 5 non-neoplasic breast tissues (TxN) and 4 matched tumor-normal samples (PTxPN). A Tstudent test was used to select for differentially expressed exons (p<0.05) in each comparison (LTxLN; TxN; PTxPN). Here, 24 were selected as over expressed exons in the LTxLN comparison, 79 exons in the TxN comparison and 195 exons in the PTxPN comparison. For technical validation, those exons having a fold change of ≥ 3 in tumor samples and being present in at least 2 comparisons were selected. Fourteen exons were identified by microarray experiments and evaluated through quantitative RT-PCR (qRTPCR), using the same sample set utilized previously. In order to test whether the exons selected by microarray experiments belonged to a prone over expressed splicing variant, 2 criteria were adopted: (1) Validation by qRTPCR of the variant that comprises the selected over expressed exon (VCE) (fold change ≥ 3); (2) For those exons confirmed in criterion (1), evaluation of whole gene expression (through the analysis of constitutive gene expression) is adopted as a secondary criterium. Three of the VCE's were confirmed through qRT-PCR as being over expressed in breast tumor, such as TRIM37-VCE, MK-STYX-VCE and BRRN1-VCE. The constitutive expression of the gene (EC) was analyzed by qRT-PCR, through the primer design within constitutive exons, that is, present in all variants of the gene. The results showed that the expression level ratio between the 3 VCE's and the constitutive expression of genes (VCE/EC) was significantly higher in tumor samples when compared to normal samples (p<0.05), suggesting that TRIM37-VCE, MK-STYX-VCE and BRRN1-VCE are indeed breast tumor associated variants. These variants were also evaluated in an independent set of 40 breast tumor samples to biologically validate the VCE over expression in tumor samples as compared to normal samples. All data were correlated with clinical and histopathological samples features, and some significative associations were found, such as the expression of estrogen (ER+) and progesterone (PgR+) receptors with TRIM37-VCE. Although an increase of the experimental data is required for the complete exploration of this study, the results suggest 3 splicing variants that are over expressed in ductal carcinoma of the breast, and are candidates for molecular markers.
Descritores: Neoplasias da Mama
Neoplasias da Mama/patologia
Processamento Alternativo
Processamento Alternativo/genética
Éxons
Responsável: BR30.1 - Biblioteca
BR30.1


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Id: lil-553346
Autor: Kirschbaum-Slager, Natanja Sara.
Título: Desenvolvimento de um sistema em larga escala para o estudo computacional de formas de splicing alternativo diferencialmente expressa em tumores e sua validação experimental / Development of a large scale system for the computational study of differentially expressed alternative splicing forms in tumor and its experimental validation.
Fonte: São Paulo; s.n; 2005. 106 p. ilus, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O splicing alternativo é uma das maiores fontes de diversidade genética e a caracterização desta variabilidade é fundamental para que se possa decifrar o transcriptoma. Foi demonstrado que certos genes são alternativamente processados em tecidos tumorais e suas variantes são associadas a progressão tumoral e invasão em diferentes tumores. Portanto, o entendimento da associação do splicing alternativo ao câncer possui um grande valor diagnóstico e terapêutico. Combinamos uma análise computacional de dados de expressão gênica com validações experimentais para a geração de um sistema que seleciona exons associados a tumores em tecidos específicos. Foram definidos critérios para a busca por exons super expressos em tumores específicos a tecidos e foi desenvolvida uma análise estatística para calcular a probabilidade de um exon ser associado a um tumor. Assim, foram selecionados 1295 genes contendo 2878 exons a serem associados a tumor... O grupo final de candidatos inclui 1386 exons pertencendo a 638 genes. Em linhagens celulares tumorais foram confirmados 4 de 10 exons como super-expressos em tumores, cujos protótipos dos mesmos genes (que não possuem os exons) não foram super expressos em tecido tumoral. Em amostras tumorais de pacientes, 5 de 6 exons validados experimentalmente foram confirmados como sendo associados a tumor. Classificações funcionais dos genes candidatos demonstraram que nossa lista final é enriquecida com genes relacionados funcionalmente com câncer. Os candidatos foram validados outra vez através de uma comparação com trabalhos publicados. Este trabalho demonstra a importância da combinação de sistemas de seleção computacionais com validações experimentais. Análises experimentais em larga escala validarão até que nível nossos exons candidatos diferencialmente expressos têm um potencial diagnóstico e/ou terapêutico...(AU)

Altemative splicing is one of the maJOr sources of the transcriptional diversity found in human cells and its characterization is fundamental to decipher the human transcriptome. Certain genes have been shown to be altematively spliced in tumor tissues and their isoforms have been shown to be associated with spreading and progression in severa! human tumors. Therefore, understanding the association between altemative splicing and cancer is of great diagnostic and therapeutic value and will generate a broader understanding of the involvement and regulation of altemative splicing in tumorigênesis. We combined the use of a transcriptome database for a computational analysis of gene expression data with experimental validations in order to develop a system capable of selecting exons that are predominantly represented in tumor samples of different tissues as compared to their respective normal counterparts. A statistical analysis was developed to calculate the probability that an exon was indeed tumor associated and various criteria were defined to decrease the probability of selecting false-positive candidates. This way we selected 1295 genes containing 2878 exons having a an elevated expression levei in tumor samples, which we called tumor-associated exons. The validation of a few candidates was performed by RT -PCR and showed that our list of candidates included cases of exons belonging to genes that are overexpressed in tumors in general, independently of their splicing variants. The selection of such cases was not the object of our study as we were looking for tumor associated variants that could represent cases of differentially regulated altemative splicing in cancer. To increase the probability of finding bona fide regulated splicing variants that were really tumor-associated, we perforrned a Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) analysis, excluding those genes that are upregulated in specifíc tumors. Our final group of candidates included 1386 exons belonging to 638 genes. In tumor cell lines, 4 of 10 validated exons were confirrned as over expressed in tumor while their prototype variants (that don't include the candidate exons) were not over expressed in tumor. In patient tumor samples, 5 of 6 experimentally validated exons were confirmed to be tumor associated. Functional classification of our candidate genes showed that our final list is slightly inflated with cancer-related genes. We validated our candidates once more by comparing them with published studies. Our work shows the importance of the combination of computational selection systems with experimental validations. Large scale experimental analyses will validate to what extent our candidate exons might be of therapeutic or diagnostic use (AU)
Descritores: Biologia Computacional
Expressão Gênica
Neoplasias/genética
Processamento Alternativo
Validação de Programas de Computador
Éxons
-Linhagem Celular
Limites: Humanos
Responsável: BR30.1 - Biblioteca
BR30.1


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Id: lil-553338
Autor: Parmigiani, Raphael Bessa.
Título: Caracterização de um novo antígeno tumoral: CTSP-1 / Characterization of a new tumor antigen: CTSP-1.
Fonte: São Paulo; s.n; 2005. 140 p. ilus, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A necessidade de identificar novos antígenos tumorais que possam ser utilizados no tratamento e diagnóstico do câncer, tem levado ao desenvolvimento de técnicas cada vez mais eficientes na detecção dos mesmos. Antígenos de diferentes categorias foram identificados e caracterizados, sendo os antígenos cancer-testis (CT) e os antígenos de diferenciação (CD) os de maior importância clínica, dado seu restrito padrão de expressão. Utilizando uma estratégia de alinhamento de seqüências expressas no genoma humano, identificamos um novo transcrito localizado no cromossomo 21, denominado CTSP-1, que apresenta alta similaridade com o antígeno tumoral NY-BR-1... Além disso, avaliamos seu padrão de expressão em diferentes tecidos normais, linhagens celulares tumorais e amostras de tumores de pacientes... Através de immunoblotting foi possível a identificação de uma banda específica de 22kDa, correspondente ao peso esperado da proteína CTSP-1 em extrato total de testículo normal. Em seguida, através da imunohistoquímica, verificamos uma marcação preferencial nas espermatogônias e células de Leydig de testículo normal. Nos tecidos com amostras pareadas normal/tumor (mama e próstata), apenas as amostras tumorais foram fortemente marcadas. Posteriormente, a proteína CTSP-1 recombinante foi utilizada na investigação de anticorpos específicos em plasma de pacientes com câncer. Aproximadamente 150 amostras foram analisadas, das quais 20% apresentaram resposta imune humoral contra a proteína CTSP-1. Estes resultados revelam que o CTSP-1 é um novo antígeno tumoral da categoria dos CTs, com expressão restrita a tumor e testículo e com alta imunogenicidade em pacientes com câncer...(AU)

The need to identify new tumor antigens to be used in cancer treatment and diagnosis has lead to the development of efficient techniques for this purpose. Antigens from different categories have been identified and characterized and, among those, the cancer-testis (CT) and the cancer differentiation (CD) antigens are of the greatest clinicai interest dueto their restricted expression partem. Using alignments between expressed sequences and the Human Genome Sequence, we identified a new gene located on chromosome 21, named CTSP-1. This gene has a high similarity to the tumor antigen NY-BR-1, which encodes for a tissue specific transcription factor and is a potential target for cancer immunotherapy. In order to verify ifthe CTSP-1 gene is really a new tumor antigen, we performed its complete characterization. Using different techniques, we were able to obtain the complete sequence of the CTSP-1 gene and to identify different alternative polyadenilation and splicing forms. Moreover, we analyzed the CTSP-1 expression pattern in normal tissues, tumor cell lines and tumor samples. CTSP-1 showed a restricted expression pattern, being expressed only in testis among normal tissues, in different tumor celllines (9/22) and in different tumor types (7 4/178), which matches with the expression pattern of Cancer-Testis antigens. Afterwards, the recombinant CTSP-1 protein was expressed in a heterologous system and used for the generation of polyclonal antibody in mice. This antiboby was used in immunoblotting and immunohistochemistry experiments for the detection of CTSP-1 protein in normal testis and paired normal and tumor samples from breast and prostate. Using immunoblotting, a 22kDa specific band was identified in testis total protein extract, corresponding to the expected molecular weight of the CTSP-1 protein. Using immunohistochemistry, we verified the preferential staining of germ cells and Leydig cells in normal testis. Among tissues with paired normal/tumor samples, only tumor samples were strongly stained. The CTSP-1 recombinant protein was also used in the search for specific antibodies in plasma from cancer patients. Approximately 150 samples were analyzed, of which 20% showed a humoral immune response against the CTSP-1 protein. Taken together, these results confirm that the CTSP-1 gene is a new tumor antigen from the Cancer-Testis category, with restricted expression in testis and tumors and with high immunogenicity in cancer patients (AU)
Descritores: Antígenos
Bancos de Espécimes Biológicos
Immunoblotting
Imunoterapia
Poliadenilação
Processamento Alternativo
-Imuno-Histoquímica
Células Intersticiais do Testículo
Espermatogônias
Limites: Humanos
Masculino
Responsável: BR30.1 - Biblioteca
BR30.1


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Id: biblio-911548
Autor: Ramalho, Rodrigo Fernandes; Carraro, Dirce Maria.
Título: Increasing evidence for the presence of alternative proteins in human tissues and cell lines
Fonte: Appl. cancer res;37:1-6, 2017. tab, ilus.
Idioma: en.
Resumo: Recent findings coming from human proteome research employing mass-spectrometry and ribosomal profiling methods have provided evidence for the translation of non-annotated coding sequence (CDSs) into alternative proteins (APs). The presence of APs in many human tissues and cell lines may become an important issue in genome sciences, especially in cancer genomics where the frequency of alternative proteins seems to be 10-fold higher than normal tissues. Finding new proteins can impact medical research by filling gaps in known molecular pathways or revealing new molecular markers and therapeutic targets. Among the cellular processes possibly involved in protein diversity, alternative splicing (AS) is the most cited, and it consists of an often-regulated mechanism that generates different mRNAs from the same gene, contributing to the functional diversity of mammalian cells. In the past, evidence for AS from multi-exon genes have come mainly from expression sequence tag (EST) data; only recently has mass-spectrometry (MS) been used to investigate the translation of alternative transcripts. Exploration of human MS data has detected tens to hundreds of alternative proteins in normal tissues, and thousands in cancer cell lines, suggesting that alternative proteins may have an important role in cancer. Analysis of MS data has revealed a vastly diverse AP repertoire, with some of this diversity being exclusively detected in cancer cells. Proteomic characterization of 20 breast cancer cell lines revealed a surprising 1,860 protein variants resulting from AS. Among these, 4 AP are clearly involved in cancer. A truncated variant of the NF- kB p65 subunit, a truncated form of the focal adhesion kinase PTK2 and two CD47 transmembrane receptor protein variants. Until now, little is known about the functional differences between these variants. Another cellular mechanism that possibly creates protein diversity is the alternative usage of translation initiation site (TIS). Detection of TIS is made possible by the Ribosome Profiling (RP) method. The principle of this technique is to capture mRNA translation by freezing the actively translating ribosomes onto transcripts, and then separating them by ultracentrifugation. Recently, RP was applied to mouse embryonic fibroblast cells and human HEK293 cells. The results revealed that the majority of mRNAs contain more than one translation initiation site (TIS), with more than 50% of the detected TISs mapping to alternative ORFs. In this review, we present a list of human alternative proteins validated by small and large-scale experimental methods. We also highlight that APs are probably not a secondary product of inaccurate splicing or translational process and most likely play an important role in the tumorigenic process. Thus, APs constitutes a promising research line for basic and clinical aspects of cancer (AU)
Descritores: Espectrometria de Massas
Linhagem Celular
Processamento Alternativo
Proteômica
Neoplasias
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Revisão
Responsável: BR30.1 - Biblioteca


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Id: biblio-1048389
Autor: Silva, Esdras Matheus Gomes da.
Título: Análise Comparativa da Diversidade de Splicing Alternativo no Proteoma do Cérebro Humano e Murino / Comparative Analysis of the Diversity of Alternative Splicing in the Human and Murine Brain Proteome.
Fonte: Rio de Janeiro; s.n; 2018. 120 p. ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Oswaldo Cruz para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: Os avanços obtidos em transcriptômica, em função do desenvolvimento de sequenciadores de alta vazão, e na proteômica, por meio dos modernos espectrômetros de massas (MS), resultaram em um grande volume de dados que passou a ser integrado em diversos estudos de Bioinformática, levando ao melhor entendimento sobre a fração dos RNAs mensageiros efetivamente traduzida em proteínas. A proteogenômica é a área de pesquisa que reúne estas tecnologias, atuando na interface entre a genômica e a proteômica para interpretar eventos moleculares, tais como, por exemplo, o splicing alternativo. Este evento molecular é capaz de gerar RNAs mensageiros diferentes a partir de um mesmo gene, podendo alterar a sequência polipeptídica e, consequentemente, gerar proteoformas com funções distintas. Neste sentido, atualmente alguns projetos têm realizado esta análise integrativa com o intuito de comparar os resultados de amostras de ser humano e outros mamíferos, uma vez que alguns destes animais são utilizados como organismos modelo para o estudo dos aspectos moleculares de doenças, como as neurodegenerativas. Desta forma, este projeto teve como objetivo principal analisar o perfil de expressão de variantes de splicing alternativo em dados de espectrometria de massas de proteínas de amostras de tecidos de cérebros sadios de humano e camundongo

Para tal, foram utilizados dados de mRNAs de referência (Refseq), ESTs e sequências da base de dados Uniprot/Swiss-Prot para confecção de repositórios de sequências proteicas personalizados, utilizando uma metodologia desenvolvida pelo nosso grupo de pesquisa denominada matrizes ternárias. O repositório personalizado para humano continha 20.150 sequências canônicas e 204.294 peptídeos não redundantes, totalizando 224.453 sequências. O repositório de camundongo possuía 16.888 sequências canônicas e 156.889 peptídeos não redundantes, totalizando 173.777 sequências. Estes repositórios de sequências proteicas personalizados foram empregados para a análise de dados de espectrometria de massas de três regiões distintas do cérebro de humano e camundongo (corpo caloso, nervo óptico e bulbo olfatório). A partir destas análises, nós inferimos a expressão de um total de 3.289 proteínas canônicas e 23 proteoformas de genes ortólogos entre humano e camundongo. Dentre as proteoformas, seis foram inferidas a partir de peptídeos proteotípicos idênticos identificados em dados de MS de humano e camundongo (PKM, CRMP1, PRKCB, STXBP1, CADM1 e HNRNPK). Portanto, acreditamos que a identificação de peptídeos compartilhados entre humano e camundongo, pertencentes a proteoformas de genes ortólogos, realizada neste projeto, contribuiu para o melhor conhecimento da diversidade de splicing do cérebro de humano e camundongo. (AU)
Descritores: Espectrometria de Massas
Processamento Alternativo
Proteogenômica
Responsável: BR15.1 - Biblioteca de Ciências Biomédicas


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Texto completo SciELO Brasil
Texto completo
Id: biblio-894899
Autor: Ortigão-Farias, João Ramalho; Di-Blasi, Tatiana; Telleria, Erich Loza; Andorinho, Ana Carolina; Lemos-Silva, Thais; Ramalho-Ortigão, Marcelo; Tempone, Antônio Jorge; Traub-Csekö, Yara Maria.
Título: Alternative splicing originates different domain structure organization of Lutzomyia longipalpis chitinases
Fonte: Mem. Inst. Oswaldo Cruz;113(2):96-101, Feb. 2018. graf.
Idioma: en.
Resumo: BACKGROUND The insect chitinase gene family is composed by more than 10 paralogs, which can codify proteins with different domain structures. In Lutzomyia longipalpis, the main vector of visceral leishmaniasis in Brazil, a chitinase cDNA from adult female insects was previously characterized. The predicted protein contains one catalytic domain and one chitin-binding domain (CBD). The expression of this gene coincided with the end of blood digestion indicating a putative role in peritrophic matrix degradation. OBJECTIVES To determine the occurrence of alternative splicing in chitinases of L. longipalpis. METHODS We sequenced the LlChit1 gene from a genomic clone and the three spliced forms obtained by reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) using larvae cDNA. FINDINGS We showed that LlChit1 from L. longipalpis immature forms undergoes alternative splicing. The spliced form corresponding to the adult cDNA was named LlChit1A and the two larvae specific transcripts were named LlChit1B and LlChit1C. The B and C forms possess stop codons interrupting the translation of the CBD. The A form is present in adult females post blood meal, L4 larvae and pre-pupae, while the other two forms are present only in L4 larvae and disappear just before pupation. Two bands of the expected size were identified by Western blot only in L4 larvae. MAIN CONCLUSIONS We show for the first time alternative splicing generating chitinases with different domain structures increasing our understanding on the finely regulated digestion physiology and shedding light on a potential target for controlling L. longipalpis larval development.
Descritores: Quitinases/genética
Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa
Sistema Digestório/enzimologia
-Quitinases/fisiologia
Processamento Alternativo/genética
Limites: Animais
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: biblio-847453
Autor: Pereira, Carlos de Ocesano.
Título: INXS, um longo RNA não codificador de proteínas mediador da apoptose / INXS, a long noncoding RNA that mediates apoptosis.
Fonte: São Paulo; s.n; 2015. 115 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Instituto de Química para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O splicing alternativo do pré-mRNA de BCL-X produz duas isoformas de mRNAs com funções antagônicas, a pró-apoptótica BCL-XS e a anti-apoptótica BCL-XL, cujo balanço regula a homeostasia celular. Entretanto, o mecanismo que regula esse processamento ainda é desconhecido. Nesse trabalho, nós identificamos e caracterizamos um longo RNA não codificador de proteínas (lncRNA) nomeado INXS, que é transcrito a partir da fita oposta do locus genômico de BCL-X, sendo menos abundante em linhagens celulares tumorais e tecidos tumorais de pacientes quando comparados com os respectivos pares não tumorais. INXS é um RNA unspliced de 1903 nts, é transcrito pela RNA Polimerase II, possui cap 5', está enriquecido na fração nuclear das células e se liga à proteína Sam68 do complexo modulador de splicing. O tratamento de células tumorais 786-O com cada um de três agentes indutores de apoptose aumentou a expressão endógena do INXS, levando ao aumento expressivo da proporção entre os mRNAs de BCL-XS / BCL-XL, e ativação das caspases 3, 7 e 9. Estes efeitos foram anulados na presença do knockdown do INXS. Da mesma forma, a superexpressão ectópica do INXS causou uma mudança no splicing favorecendo a isoforma BCL-XS e ativação das caspases, aumentando os níveis da proteína BCL-XS e conduzindo as células à apoptose. Utilizando um modelo in vivo, cinco injeções intra-tumorais do INXS durante 15 dias causaram uma regressão acentuada no volume dos xenotumores. Portanto, INXS é um lncRNA que induz a apoptose, sugerindo que essa molécula seja um possível alvo a ser explorado na terapia contra o câncer

BCL-X mRNA alternative splicing generates pro-apoptotic BCL-XS or anti-apoptotic BCL-XL, whose balance regulates cell homeostasis. However, the mechanism that regulates the splice shifting is incompletely understood. Here, we identified and characterized a long noncoding RNA (lncRNA) named INXS, transcribed from the opposite genomic strand of BCL-X, that was less abundant in tumor cell lines and patient tumor tissues compared with non-tumors. INXS is an unspliced 1903 nt-long RNA, is transcribed by RNA Polymerase II, 5'-capped, nuclear enriched and binds Sam68 splicing-modulator. The treatment of tumor cell line 786-O with each of three apoptosis-inducing agents increased endogenous INXS lncRNA, increased BCL-XS / BCL-XL mRNA ratio, and activated caspases 3, 7 and 9. These effects were abrogated in the presence of INXS knockdown. Similarly, ectopic INXS overexpression caused a shift in splicing towards BCL-XS and activation of caspases, increasing the levels of BCL-XS protein and then leading the cells to apoptosis. In a mouse xenograft model, five intra-tumor injections of INXS along 15 days caused a marked regression in tumor volume. INXS is an lncRNA that induces apoptosis, suggesting that INXS is a possible target to be explored in cancer therapies
Descritores: Apoptose/genética
RNA Longo não Codificante/análise
-Processamento Alternativo/genética
Proteína bcl-X
Proteína bcl-X/análise
DNA Antissenso
Expressão Gênica/genética
Neoplasias
RNA
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T 574.88, D418i. 30100025498-Q


  8 / 25 LILACS  
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Id: biblio-847104
Autor: Lima, Marina Trombetta.
Título: Isolamento, expressão, e caracterização de três variantes de splicing do gene supressor de tumor RECK em modelo de astrocitoma humano / Isolation, expression, and characterization of three alternatively spliced variants of the RECK tumor suppressor gene in the human astrocytoma model.
Fonte: São Paulo; s.n; 2014. 189 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Instituto de Química para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Glioblastoma multiforme (G BM), ou astrocitoma grau IV, é o tumor mais comum e letal do sistema nervoso central. Uma de suas características mais marcantes é seu alto potencial invasivo do tecido normal adjacente. Neste processo, o remodelamento da matriz extracelular, modulado por enzimas que degradam seus componentes e por inibidores destas enzimas, é crucial. Foi descrito que a expressão de MMP-2 e MMP-9, membros da família das metaloproteinases de matriz, aumentam conforme a progressão de astrocitomas. A variante canônica de RECK suprime a invasão tumoral e metástase através da inibição da atividade de, pelo menos, três MMPs: MMP-2, MMP-9 e MMP-14. Uma correlação positiva tem sido observada entre a abundância da expressão de RECK em amostras tumorais e um prognóstico mais favorável para pacientes com diversos tipos de tumores. Neste estudo, variantes de splicing do gene supressor de tumor RECK foram identificadas através da análise de Expressed sequenced Tags (ESTs), isoladas por RT-PCR, sequenciadas e clonadas. Três novas variantes de splicing do gene RECK foram identificadas e caracterizadas. O perfil de expressão dos transcritos de RECK foi determinado através de ensaios de RT-PCR quantitativo em um painel de tecidos normais e, também, durante a progressão de astrocitomas. Foram utilizadas, para esta análise, amostras macro dissecadas de tumores de pacientes com astrocitomas grau I (n=15), II (n=15), III (n=15) e GBMs (n=30). Os resultados mostram que maior expressão de RECK canônico, acompanhada de maior razão de expressão da variante canônica em relação às variantes de splicing alternativo, correlaciona positivamente com maior sobrevida global de pacientes com GBM, sugerindo seu papel como potenciais biomarcadores para o prognóstico destes pacientes. Análise funcional das isoform as de RECK em células U87 MG revelou que as células superexpressando as isoformas não apresentam inibição do processo de invasão celular, como observado para superexpressão da proteína canônica. Dentre as isoformas analisadas, destaca-se RECK-B, isoforma potencialmente ancorada à membrana plasmática por GPI, como a proteína canônica RECK, sugerindo uma possível colocalização destas variantes. Observa-se que células superexpressando RECK-B apresentam maior capacidade tumorigênica. Os resultados indicam que as variantes de RECK e o balanço entre a expressão destas variantes, apresentam um papel importante no comportamento e na agressividade de GBMs, tendo potencial valor na clínica. Além disso, para abrir perspectivas para o estudo das variantes de RECK, o balanço de expressão dos transcritos canônico e alternativos deste gene foi explorado durante os processos de diferenciação osteogênica e adipogênica. Os resultados indicam que a expressão da variante canônica é mais abundante em relação à expressão de suas isoformas em estágios tardios da adipogênese, sendo que o perfil inverso é observado em relação à isoforma B durante a osteogênese, sugerindo que o balanço entre os níveis de expressão das isformas de RECK possui um potencial papel biológico que deve ser explorado durante esses processos. Em conjunto, os resultados demonstram a existência de, pelo menos, três variantes de splicing do gene supressor de tumor RECK com envolvimento na tumorigênese e na diferenciação celular, abrindo novas perspectivas para o estudo e a aplicação do gene RECK na clínica

Glioblastoma multiforme (GBM) or grade IV astrocytoma is the most common and lethal tumor of the central nervous system. One of the most striking features of GBMs is their invasive potential of the normal surrounding brain tissue. It has been described that MMP-2 and MMP-9 expression levels increase during astrocytoma progression. Canonical RECK suppresses tumor invasion and metastasis by negatively regulating at least three matrix metalloproteinases, namely: MMP-9, MMP-2 and MT1-MMP. A positive correlation has been observed between the abundance of RECK express ion in tumor samples and a more favorable prognosis for patients with several types of tumors. In this study, splice variants of the RECK tumor suppressor gene were identified by Expressed Sequence Tag (EST) analysis, isolated by RT-PCR, sequenced and cloned. Three novel alternatively spliced variants of the RECK tumor suppressor gene were identified and characterized. The RECK transcripts expression profiles were investigated using quantitative RT-PCR assays in a normal tissue RNA panel and, also, during astrocytoma progression in macrodissected tumor samples of patients with astrocytoma grades I (n=15), II (n=15), III (n=15) and IV/GBM (n=30). The results show that higher canonical RECK expression, accompanied by a higher ratio of canonical to alternative transcript expression, positively correlated with higher overall survival rate after chemotherapeutic treatment of GBM patients. Our findings suggest that these RECK transcript variants may potentially be used as biomarkers for prognosis of GBM patients. U87 MG cells overexpressing each RECK alternative variant were generated and found to lack the supressive role of cellular invasion processes found upon overexpressing the canonical protein. Among the characterized isoforms, RECK-B stands out, since this isoform is potentially anchored to the cell membrane by a GPI anchor, exactly as the canonical RECK and, also, since cells overexpressing RECK-B display greater tumorigenic capacity. The results indicate that RECK variants and the balance between the expressions of these variants, play an important role in the behavior and aggressiviness of GBMs, therefore have a potential translational application. In addition, in order to investigate new perspectives for the analysis of these isoforms, the expression balance of RECK transcripts was assessed during osteogenesis and adipogenesis, by qRT - PCR. The results show that the expression of the canonical RECK variant is more abundant that that of its alternative isoforms in later stages of adipogenic differentiation. The opposite profile is found regarding RECK-B during osteogenesis, suggesting that the balance between the expressions of these transcripts may have a potential role during these processes. Taken together, the results show the existence of, at least, three alternatively spliced variants of the RECK tumor suppressor gene, which are involved in tumogigenesis and cellular differentiation, o pening new perspectives for studies and clinical application of the RECK gene
Descritores: Processamento Alternativo
Astrocitoma/patologia
Biomarcadores Tumorais
Glioblastoma/patologia
-Neoplasias Encefálicas/complicações
Expressão Gênica/genética
Metaloproteinase 2 da Matriz/análise
Metaloproteinase 9 da Matriz/análise
Reação em Cadeia da Polimerase/métodos
Tipo de Publ: Ensaio Clínico
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T574.88, L732is. 30100025339-Q


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Id: lil-746612
Autor: Barbosa, Jeam Haroldo Oliveira; Santos, Antonio Carlos; Salmon, Carlos Ernesto Garrido.
Título: Susceptibility weighted imaging: differentiating between calcification and hemosiderin / Imagem ponderada em suscetibilidade magnética: diferenciando calcificação de hemossiderina
Fonte: Radiol. bras;48(2):93-100, Mar-Apr/2015. graf.
Idioma: en.
Resumo: Objective: To present a detailed explanation on the processing of magnetic susceptibility weighted imaging (SWI), demonstrating the effects of echo time and sensitive mask on the differentiation between calcification and hemosiderin. Materials and Methods: Computed tomography and magnetic resonance (magnitude and phase) images of six patients (age range 41– 54 years; four men) were retrospectively selected. The SWI images processing was performed using the Matlab’s own routine. Results: Four out of the six patients showed calcifications at computed tomography images and their SWI images demonstrated hyperintense signal at the calcification regions. The other patients did not show any calcifications at computed tomography, and SWI revealed the presence of hemosiderin deposits with hypointense signal. Conclusion: The selection of echo time and of the mask may change all the information on SWI images, and compromise the diagnostic reliability. Amongst the possible masks, the authors highlight that the sigmoid mask allows for contrasting calcifications and hemosiderin on a single SWI image. .

Objetivo: Expor em detalhes o processamento da imagem ponderada em suscetibilidade magnética (susceptibility weighted imaging – SWI), destacando o efeito da escolha do tempo de eco e da máscara sensível à diferenciação de calcificação e hemossiderina simultaneamente. Materiais e Métodos: Imagens de tomografia computadorizada e por ressonância magnética (magnitude e fase) foram selecionadas, retrospectivamente, de seis pacientes (idades entre 41 e 54 anos; quatro homens). O processamento das imagens SWI foi realizado em rotina própria no programa Matlab. Resultados: Dos seis pacientes estudados, quatro apresentaram calcificações nas imagens de tomografia computadorizada. Nestes, as imagens SWI mostraram sinal hiperintenso para as regiões de calcificações. Os outros dois pacientes não apresentaram calcificações nas imagens de tomografia computadorizada e apresentaram depósito de hemossiderina com sinal hipointenso na imagem SWI. Conclusão: A escolha do tempo de eco e da máscara pode alterar toda a informação da imagem SWI e comprometer a confiabilidade diagnóstica. Dentre as possíveis máscaras, destacamos que a máscara sigmoide permite contrastar calcificação e hemossiderina em uma única imagem SWI. .
Descritores: Processamento Alternativo/genética
Proteínas de Transporte/genética
Proteínas de Transporte/metabolismo
Proteínas Nucleares/genética
Proteínas Nucleares/metabolismo
Proteína de Ligação a Regiões Ricas em Polipirimidinas/genética
Tropomiosina/genética
-Sequência de Bases
Sítios de Ligação
Primers do DNA
Éxons
Vetores Genéticos
Ligantes
Fases de Leitura Aberta
Reação em Cadeia da Polimerase
Proteína de Ligação a Regiões Ricas em Polipirimidinas/metabolismo
Proteínas Recombinantes/metabolismo
Proteínas Repressoras/metabolismo
Transfecção
Limites: Animais
Camundongos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-742974
Autor: Abrão, Wanderci Marys Oliveira; Mello, Luane Marques de; Silva, Anderson Soares da; Nunes, Altacílio Aparecido.
Título: Impact of the antipneumococcal conjugate vaccine on the occurrence of infectious respiratory diseases and hospitalization rates in children
Fonte: Rev. Soc. Bras. Med. Trop;48(1):44-49, jan-feb/2015. tab.
Idioma: en.
Resumo: INTRODUCTION: In 2010, to reduce the occurrence of serious pneumococcal disease, the Ministry of Health in Brazil incorporated the 10-valent pneumococcal vaccine in the immunization schedule of children younger than two years of age. The objective of this study was to evaluate the impact of vaccination on the incidence of infectious respiratory diseases in infants before and after the introduction of the 10-valent pneumococcal vaccine. METHODS: This cross-sectional study involved primary care and hospital networks from a city in Minas Gerais State, Brazil, between 2009 and 2012. RESULTS: A 40% reduction in the prevalence of community-acquired pneumonia (CAP) was observed after introducing the pneumococcal conjugate vaccine. Male children were 28% more likely to develop the disease. The prevalence ratio ([PR] = 1.96, 95% CI: 1.52 to 2.53, p < 0.05) suggested that not being vaccinated was associated with the occurrence of pneumonia. The prevalence of CAP was 70% lower (PR 0.30, 95% CI: 0.24 to 0.37, p<0.05) in children vaccinated as recommended compared to children with delayed vaccination, suggesting that the updated vaccine schedule improves protection. CONCLUSIONS: Immunization with the 10-valent pneumococcal vaccine appeared to reduce the number of pneumonia cases in children during the study period. Prospective studies are needed to confirm the efficacy of the vaccine against the occurrence of pneumococcal pneumonia. .
Descritores: HIV-1
RNA Mensageiro/metabolismo
RNA Viral/metabolismo
Proteínas de Ligação a RNA/metabolismo
-Processamento Alternativo
Western Blotting
Endorribonucleases/genética
Endorribonucleases/metabolismo
Exorribonucleases/genética
Exorribonucleases/metabolismo
HEKABORTION, INCOMPLETEABATTOIRS CELLS
HIV-1
Interações Hospedeiro-Patógeno
Imunoprecipitação
Ligação Proteica
Interferência de RNA
RNA Mensageiro/genética
RNA Viral/genética
Proteínas de Ligação a RNA/genética
Transativadores/genética
Transativadores/metabolismo
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME



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