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Id: biblio-1178192
Autor: Carvalho, Felipe Fidalgo de.
Título: Investigação de fatores genéticos na etiologia da síndrome do melanoma familial: copy number variations (CNV) e sequenciamento de exoma / Investigation of genetic factors on the familial melanoma syndrome etiology: copy number variations (CNV) and exome sequencing.
Fonte: São Paulo; s.n; 2016. 112 p. ilust, tabelas, quadros.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O melanoma é um tipo raro e agressivo de câncer de pele e a maioria dos casos é esporádica. Entretanto, alguns indivíduos da população apresentam alta predisposição ao desenvolvimento de tipos específicos de câncer em decorrência da presença de mutações germinativas e/ou variantes genômicas de risco. Aproximadamente 10% dos casos de melanoma cutâneo são causados por mutações germinativas, em especial no locus CDKN2A, responsável por até 40% do melanoma familial. Outros genes com mutações germinativas altamente penetrantes já foram descritos no melanoma, como CDK4, POT1, TERT, entre outros, mas tais mutações são detectadas em pouquíssimas famílias. Portanto, a etiologia genética da maior parte da predisposição ao melanoma cutâneo permanece não determinada. O objetivo central deste trabalho foi a identificação de variantes genômicas raras associadas à suscetibilidade ao melanoma cutâneo em pacientes negativos para mutações nos principais genes conhecidos. Dois tipos de abordagens metodológicas foram empregadas: o estudo de variações do número de cópias de segmentos genômicos (Copy Number Variation - CNV) e sequenciamento de exoma. A análise de CNV foi realizada em uma casuística constituída por um grupo de 41 pacientes de melanoma cutâneo não relacionados (selecionados como melanoma familial e/ou melanomas múltiplos), sem mutações nos genes de predisposição a melanoma CDKN2A, CDK4, MITF e TERT. Identificamos 10 CNVs raras não recorrentes, distribuídas em 9 dos pacientes (22% da coorte). Todas as CNVs foram validadas pela técnica de PCR quantitativo em tempo real (qPCR) e, adicionalmente, não foram detectadas em um grupo controle de 400 indivíduos. As CNVs detectadas afetam segmentos genômicos grandes (>200 Kb), compreendendo 3 deleções (2q33.3-q34, 6p24.3 e 10q22.3) e 7 duplicações (6p22.1, 10q22.3, 12p12.3, 20p12.1, 4q26-q27, 8q23.1 e 9p24.2). Dentre os genes afetados pela mudança no número de cópias, os principais genes candidatos à predisposição ao melanoma cutâneo são IDH1, ANXA11 e ANGPT1. Na segunda parte deste trabalho, um subgrupo de cinco famílias de melanoma familial, sendo 2 membros afetados de cada família e negativos para CNVs raras foram selecionados para o sequenciamento de exoma. Selecionamos apenas variantes genômicas não-sinônimas que fossem raras na população geral (frequência < 0,01%) segundo bancos de dados populacionais e que estivessem presentes nos dois afetados da família; dessa forma, foram identificadas um total de 214 variantes genômicas raras não-sinônimas em 210 genes. Dentre essas, 63 foram consideradas danosas à função proteica, segundo algoritmos de predição. Oito variantes ocasionam perda de função protéica (LoF ­ loss-of-function). Entre os 210 genes afetados, os genes MYO7A e WRN, já foram previamente associados à predisposição ao melanoma cutâneo. Adicionalmente, o grupo de genes identificados no exoma está associado a diferentes fenótipos como melanoma (ITGA3, RECK, ADAMTS4, TYMP e MCM3), pigmentação e pele (COL4A2, HPS5, MLPH, VNN2, NID2, SLIT2 e HMCN1), além de suscetibilidade a câncer em geral (ZFHX3 e CTBP2). Em conclusão, nossos dados revelaram alterações germinativas raras em pacientes de melanoma famílial e/ou melanomas múltiplos, como CNVs e mutações potencialmente patogênicas. Este estudo, portanto, identificou novos fatores genéticos de suscetibilidade ao melanoma cutâneo na população brasileira, contribuindo com vários genes candidatos a serem explorados em futuros trabalhos.

Melanoma is a rare and aggressive kind of skin cancer and sporadic on the most cases. However, some people of the population shows high predisposition to development of specific types of cancer due germline mutations and/or genomic variants of risk. Approximately 10% of all cases of melanoma are caused by germline mutations, specially affecting the CDKN2A locus, which responds up to 40% of familial melanoma cases. Other genes harboring penetrant mutations were already described in hereditary melanoma such as CDK4, POT1, TERT, among others, but these mutations are identified in few families. Therefore, the most part of genetic etiology to cutaneous melanoma predisposition remains not elucidated. The main objective of this work was to identify rare genomic variants associated to the cutaneous melanoma susceptibility in melanoma-prone patients negative for mutations at the main genes associated to this syndrome. Two kinds of methodological approaches were applied: the assess to genomic segments of copy number variations (CNV) through high resolution SNP-arrays and exome sequencing. The cohort of hereditary melanoma was composed by 41 not-related cutaneous melanoma patients, without mutations affecting genes of melanoma predisposition CDKN2A, CDK4, MITF and TERT. We identified 10 not recurrent rare CNVs in 9 patients (22% of our cohort). All CNVs were validated using the quantitative real-time PCR (qPCR) and were not detected in a control group of 400 individuals. These CNVs affected large genomic segments (>200 Kb), comprising 3 deletions (2q33.3-q34, 6p24.3 e 10q22.3) and 7 duplications (6p22.1 10q22.3 12p12.3 20p12.1, 4q26-q27, 8q23.1 e 9p24.2). From this analysis the main candidate genes were: IDH1, ANXA11 e ANGPT1. The exome sequencing was performed in a subset of 5 melanoma-prone families; 2 members affected by melanoma from each family without rare CNVs. We selected non-synonimous genomic variants following 2 main criteria: rarity on population (frequency <0.1%) and common variants between patient and their affected relative. We identified a total of 214 nonsynonimous rare genomic variants in all families affecting 210 genes, which 63 were considered damaging to protein function according to prediction algorithms and 8 leads to loss-of-function (LoF). Between the 210 affected genes, were highlighted variants affecting the MYO7A and WRN genes which were previously associated to melanoma predispodition. Additionally, the set of genes identified by exome sequencing also showed relevance once are associated to melanoma phenotypes (ITGA3, RECK, ADAMTS4, TYMP and MCM3), skin and pigmentation (COL4A2, HPS5, MLPH, VNN2, NID2, SLIT2 and HMCN1) and cancer susceptibility (ZFHX3 and CTBP2). In conclusion, our data revealed rare germline alterations in familial and/or multiple melanomas, such as CNV and potential pathogenic mutations. Therefore, this study identified new genetic factors of susceptibility to cutaneous melanoma on the Brazilian population, contributing with a set of candidate genes to be deeply explored in further studies.
Descritores: Hereditariedade/genética
Variações do Número de Cópias de DNA
Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala
Exoma
Melanoma/genética
Limites: Humanos
Masculino
Feminino
Responsável: BR30.1 - Biblioteca
BR30.1


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Id: biblio-870245
Autor: Braggio, Danielle de Almeida.
Título: Caracterização molecular dos tumores desmóides / Molecular characterization of desmoid tumors.
Fonte: São Paulo; s.n; 2015. 113 p. ilus, tab, Quadros.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Fundação Antônio Prudente para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Os tumores desmóides são proliferações mesenquimais fibroblásticas que, apesar de não originarem metástase, são extremamente invasivos localmente. Esses tumores podem ser esporádicos ou relacionados a síndromes genéticas, como a polipose adenomatosa familiar (FAP). Algumas alterações moleculares já foram relatadas, entretanto, a tumorigênese desses tumores ainda não é totalmente compreendida. Assim, o objetivo desse estudo é analisar e comparar o espectro de mutações somáticas nos tumores desmóides esporádicos e associados a síndromes. Dez tumores desmóides foram analisados por sequenciamento do exoma. O DNA extraído foi utilizado para a construção de uma biblioteca. O DNA fragmentado foi hibridizado com moléculas de RNA correspondentes à região do exoma (50Mb) e posteriormente capturado. As bibliotecas foram amplificadas através de PCR em emulsão e sequenciadas utilizando o SOLiD™ 4 System. Os dados de sequenciamento foram analisados através de programas específicos, e as variantes identificadas somente no tecido tumoral foram selecionadas. A validação de algumas variantes foi realizada por sequenciamento alvo (target sequencing), por ser um método mais sensível através do Ion AmpliSeq e sequenciamento na plataforma Ion PGM.

Desmoid tumors (DTs) are unique mesenchymal fibroblastic proliferationsthat, despite the absolute lack of ability to metastasize, are extremely locallyinvasive. The great majority of DTs occur sporadically, most of these arecaused by somatic mutations in β-catenin (CTNNB1) that lead to aconstitutive activation of WNT pathway. A small number of DTs can occur inthe background of familial adenomatous polyposis (FAP) and are associatedwith inactivating germline mutations in the adenomatous polyposis coli (APC)gene. However, as the genetic profile of desmoid tumors has not beenstudied extensively and remains poorly characterized, the aim of this projectwas to analyze the spectrum of somatic mutations in desmoid tumors. TenDTs were analyzed by massive parallel sequencing (exome). DNA wascaptured by hybridization in solution to cRNA oligonucleotide baits, subjectedto an emulsion PCR, and then sequenced using the SOLiD™ 4 System. Thesequence data were analyzed through specific bioinformatics software andthe variants identified only in tumor were selected for further validation. Forthe sake of higher sensitivity and specificity, target sequencing usingcustomized Ion AmpliSeq™ panels on the Ion PGM™ plataform were used tovalidate the alterations observed using the SOLiD™ 4.
Descritores: Reação em Cadeia da Polimerase
Carcinogênese
Células-Tronco Mesenquimais
Exoma/genética
Fibromatose Agressiva/genética
Mutação/genética
Responsável: BR30.1 - Biblioteca
BR30.1


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Id: biblio-1083725
Autor: Castro, Lara Reinel.
Título: Análise exômica em pacientes portadores de cardiomiopatia hipertrófica / Economic analysis in patients with hypertrophic cardiomyopathy.
Fonte: São Paulo; s.n; 2015. 123 p. ilus, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia/Universidade de São Paulo para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença geneticamente determinada, caracterizada por hipertrofia ventricular primária, com prevalência estimada de 0.2% na população geral. Qualquer portador tem 50% de chance de transmitir esta doença para seus filhos, o que torna cada vez mais relevante a importância do estudo genético dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Já foram descritas diversas mutações genéticas causadoras de CMH, a maioria em genes que codificam proteínas do sarcômero, e algumas mutações mais raras em genes não sarcoméricos. O objetivo desse estudo é sequenciar as regiões exônicas de genes candidatos, incluindo os principais envolvidos na hipertrofia miocárdica, utilizando o sequenciamento de nova geração (Generation Sequencing); testar a aplicabilidade e viabilidade deste sistema para identificar mutações já confirmadas e propor as prováveis novas mutações causadoras de CMH. Métodos e resultados: 66 pacientes não aparentados portadores de CMH foram estudados e submetidos à coleta de sangue para obtenção do DNA para analisar as regiões exômicas de 82 genes candidatos, utilizando a plataforma MiSeq (Illumina)...
Descritores: DNA
Análise de Sequência
Cardiomiopatia Hipertrófica
Exoma/genética
Genética Médica
Mutação
Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala
Responsável: BR79.1 - CIC - Centro de Informação Cardiovascular Mendonça de Barros
BR79.1; TWG280, C279a


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Texto completo SciELO Brasil
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Id: biblio-837985
Autor: Egashira, Sho; Jinnin, Masatoshi; Harada, Miho; Masuguchi, Shinichi; Fukushima, Satoshi; Ihn, Hironobu.
Título: Exome sequence analysis of Kaposiform hemangioendothelioma: identification of putative driver mutations
Fonte: An. bras. dermatol;91(6):748-753, Nov.-Dec. 2016. tab, graf.
Idioma: en.
Resumo: Abstract BACKGROUND: Kaposiform hemangioendothelioma is a rare, intermediate, malignant tumor. The tumor's etiology remains unknown and there are no specific treatments. OBJECTIVE: In this study, we performed exome sequencing using DNA from a Kaposiform hemangioendothelioma patient, and found putative candidates for the responsible mutations. METHOD: The genomic DNA for exome sequencing was obtained from the tumor tissue and matched normal tissue from the same individual. Exome sequencing was performed on HiSeq2000 sequencer platform. RESULTS: Among oncogenes, germline missense single nucleotide variants were observed in the TP53 and APC genes in both the tumor and normal tissue. As tumor-specific somatic mutations, we identified 81 candidate genes, including 4 nonsense changes, 68 missense changes and 9 insertions/deletions. The mutations in ITGB2, IL-32 and DIDO1 were included in them. CONCLUSION: This is a pilot study, and future analysis with more patients is needed to clarify: the detailed pathogenesis of this tumor, the novel diagnostic methods by detecting specific mutations, and the new therapeutic strategies targeting the mutation.
Descritores: Mutação de Sentido Incorreto
Síndrome de Kasabach-Merritt/genética
Síndrome de Kasabach-Merritt/patologia
Exoma
Hemangioendotelioma/genética
Hemangioendotelioma/patologia
-Valores de Referência
Análise Mutacional de DNA
Imageamento por Ressonância Magnética
Genes p53/genética
Genes APC
Tela Subcutânea/patologia
Estudos de Associação Genética
Frequência do Gene
Limites: Humanos
Masculino
Pré-Escolar
Tipo de Publ: Relatos de Casos
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: biblio-871512
Autor: Zanetti, Giselly Encinas.
Título: Determinação de mutações somáticas e germinativas em pacientes jovens com câncer de mama / Somatic and germline mutations in young patients with breast cancer.
Fonte: São Paulo; s.n; 2015. [275] p.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina para obtenção do grau de Doutor.
Descritores: Neoplasias da Mama
Exoma
Mutação em Linhagem Germinativa
Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala
Estilo de Vida
Adulto Jovem
Responsável: BR66.1 - Divisão de Biblioteca e Documentação
BR66.1


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Id: lil-750119
Autor: Abath Neto, Osório Lopes.
Título: Estudo clínico, histológico e molecular da miopatia centronuclear / A clinical, histological and molecular study of centronuclear myopathy.
Fonte: São Paulo; s.n; 2014. [208] p. ilus, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Introdução: A miopatia centronuclear é uma doença muscular congênita com apresentação clínica heterogênea, caracterizada histologicamente pela proeminência de fibras musculares com núcleos centralizados. Três formas são reconhecidas: neonatal grave, com herança ligada ao X e envolvimento do gene MTM1; autossômica dominante, com início geralmente tardio e curso mais leve, associada a mutações no gene DNM2; e autossômica recessiva, com gravidade intermediária entre as outras formas e envolvimento dos genes BIN1, RYR1 ou TTN. Apesar da identificação dos principais genes responsáveis pela doença, os métodos usuais de diagnóstico genético não encontram mutações em cerca da metade dos casos. Objetivo: O objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes brasileiros portadores de miopatia centronuclear. Métodos: Laudos de dois bancos de biópsia muscular foram usados para identificar pacientes com diagnóstico de miopatia centronuclear nos últimos dez anos. As lâminas das biópsias foram revisadas e analisadas, e as famílias correspondentes convocadas para aplicação de protocolo clínico e coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico. As famílias foram estudadas para os genes conhecidos por sequenciamento Sanger, MLPA, painel de genes implicados em doenças neuromusculares ou sequenciamento de exoma. Resultados: Foram convocados 24 pacientes provenientes de 21 famílias, em 16 das quais foi possível estabelecer o diagnóstico molecular. As 7 famílias com a forma neonatal grave constituíam um grupo homogêneo clínica e histologicamente, e mutações novas e conhecidas foram encontradas no gene MTM1 em 6 destas. Dois meninos deste grupo, com evolução estável, tiveram óbito súbito por choque hipovolêmico subsequente a rompimento de cisto hepático. O gene MTM1 também foi implicado em uma menina portadora manifestante, com quadro mais leve, na forma de uma macrodeleção em heterozigose, detectada por MPLA...

Introduction: Centronuclear myopathy is a heterogeneous congenital muscle disease, characterized by the prominence of centralized nuclei in muscle fibers. Three disease forms are recognized: a severe neonatal, X-linked form caused by mutations in the MTM1 gene; an autosomal dominant, late-onset milder form, associated to the DNM2 gene; and an autosomal recessive form, with intermediate severity, so far with the BIN1, RYR1 or TTN genes implicated. In spite of the identification of these genes, usual molecular diagnostic methods don't yield a molecular diagnosis in about half of cases. Objetives: The aim of this work was to study clinical, histological, and molecular aspects of centronuclear myopathy Brazilian patients. Methods: Reports taken from two muscle biopsy banks were used to identify centronuclear myopathy patients in the last ten years. Biopsy slides were reviewed and analyzed, and corresponding families recruited to apply a clinical protocol and to draw peripheral blood to extract genomic DNA. Families were studied for known genes via Sanger sequencing, MLPA, panel of genes implicated in neuromuscular diseases, or exome sequencing. Results: Twentyfour patients out of 21 families were recruited, and in 16 families molecular diagnosis was established. The 7 families with the severe neonatal form amounted to a clinically and histologically homogeneous group, and mutations, both known and novel, were found in the MTM1 gene in 6 of these. Two boys of this group, with a stable course, died suddenly of hypovolemic shock due to a hepatic cyst rupture. The MTM1 gene was also implicated in the case of a mild manifesting carrier girl with a heterozygous macrodeletion detected via MLPA...
Descritores: Biópsia
Dinamina II
Exoma
Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala
Hipotonia Muscular
Miopatias Congênitas Estruturais
Canal de Liberação de Cálcio do Receptor de Rianodina
Limites: Humanos
Masculino
Feminino
Lactente
Pré-Escolar
Criança
Adolescente
Adulto Jovem
Pessoa de Meia-Idade
Responsável: BR66.1 - Divisão de Biblioteca e Documentação



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