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Texto completo SciELO Brasil
Rocha, José Joaquim Ribeiro da
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Id: biblio-837691
Autor: Carvalho, Thais Inácio de; Novais, Paulo Cezar; Lizarte Neto, Fermino Sanches; Sicchieri, Renata Danielle; Rosa, Marcella Suelma Torrecillas; Carvalho, Camila Albuquerque Mello de; Tirapelli, Daniela Pretti da Cunha; Peria, Fernanda Maris; Rocha, José Joaquim Ribeiro da; Féres, Omar.
Título: Analysis of gene expression EGFR and KRAS, microRNA-21 and microRNA-203 in patients with colon and rectal cancer and correlation with clinical outcome and prognostic factors
Fonte: Acta cir. bras;32(3):243-250, Mar. 2017. tab, graf.
Idioma: en.
Resumo: Abstract Purpose: To evaluate the expression of EGFR, KRAS genes, microRNAs-21 and 203 in colon and rectal cancer samples, correlated with their age at diagnosis, histological subtype, value of pretreatment CEA, TNM staging and clinical outcome. Methods: Expression of genes and microRNAs by real time PCR in tumor and non-tumor samples obtained from surgical treatment of 50 patients. Results: An increased expression of microRNAs-21 and 203 in tumor samples in relation to non-tumor samples was found. There was no statistically significant difference between the expression of these genes and microRNAs when compared to age at diagnosis and histological subtype. The EGFR gene showed higher expression in relation to the value of CEA diagnosis. The expression of microRNA-203 was progressively lower in relation to the TNM staging and was higher in the patient group in clinical remission. Conclusions: The therapy of colon and rectum tumors based on microRNAs remains under investigation reserving huge potential for future applications and clinical interventions in conjunction with existing therapies. We expect, based on the exposed data, to stimulate the development of new therapeutic possibilities, making the treatment of these tumors more effective.
Descritores: Neoplasias Colorretais/genética
Adenocarcinoma/genética
Expressão Gênica
Proteínas Proto-Oncogênicas p21(ras)/análise
Genes ras
Genes erbB-1
MicroRNAs/análise
-Neoplasias Colorretais/patologia
Neoplasias Colorretais/tratamento farmacológico
Adenocarcinoma/patologia
Adenocarcinoma/tratamento farmacológico
Antígeno Carcinoembrionário/análise
Biomarcadores Tumorais/análise
Estudos Prospectivos
Fatores Etários
Resultado do Tratamento
Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real
Estadiamento de Neoplasias
Limites: Humanos
Masculino
Feminino
Pessoa de Meia-Idade
Idoso
Idoso de 80 Anos ou mais
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: biblio-999085
Autor: Rodrigues, Felipe Silva.
Título: Explorando a quinase IKK como um alvo terapêutico para células iniciadoras de tumor pulmonares induzidas pelo oncogene KRAS / Exploring IKKb kinase as a therapeutic target for KRAS-driven lung tumour-initiating cells.
Fonte: São Paulo; s.n; 2018. 133 p. graf, tab.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Instituto de Química para obtenção do grau de Mestre.
Resumo: As alterações genéticas mais frequentes em câncer de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene KRAS. Embora estas mutações estejam causalmente relacionadas à oncogênese, até hoje diferentes abordagens para inibir as proteínas RAS diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis é necessário identificar os mecanismos moleculares ativados por KRAS que estão diretamente envolvidos com a aquisição de propriedades malignas importantes, como o desenvolvimento e a manutenção de um fenótipo tronco-tumoral pelas células iniciadoras de tumor (CITs). CITs, também conhecidas como células tronco-tumorais, são definidas como uma subpopulação de células tumorais capazes de se autorrenovar, iniciar a formação de tumores e sustentar o crescimento tumoral. O desenvolvimento de estratégias terapêuticas dirigidas a estas células é imprescindível para melhorar a eficácia da terapia antitumoral. Uma vez que KRAS está associada a manutenção de um fenótipo tronco-tumoral e ativa o fator de transcrição NF-kB através da quinase IKKß para promover a tumorigênese pulmonar, nós hipotetizamos que a quinase IKKß contribui para o fenótipo tronco-tumoral induzido por KRAS em câncer de pulmão. Nós utilizamos ensaios de formação de tumoresferas para enriquecer e avaliar a função de CITs das linhagens pulmonares positivas para KRAS A549 e H358. As células A549 e H358 formaram tumoresferas em cultura de baixa aderência e, quando comparadas às células derivadas da cultura aderente, as células oriundas da cultura de tumoresferas apresentaram maior crescimento clonogênico, maior expressão de genes associados ao fenótipo tronco por qPCR e maior atividade da quinase IKKß. A inibição da atividade de IKKß através de um inibidor farmacológico altamente específico (Composto A) diminuiu levemente a proliferação de células A549 e H358, sem resultar em morte celular significativa. Entretanto, a inibição da atividade ou da expressão de IKKß por interferência de RNA reduziu a expressão de genes associados ao fenótipo tronco e diminuiu a formação de tumoresferas. A inibição da expressão de IKKß em células A549 reduziu também a capacidade de autorrenovação de CITs. Estes resultados sugerem que IKKß desempenha um papel importante na manutenção do fenótipo tronco-tumoral de CITs pulmonares induzidas por KRAS. Em seguida, nós demonstramos que a inibição da atividade de IKKß afetou preferencialmente a proliferação celular e o crescimento clonogênico de células oriundas da cultura de tumoresfera, sugerindo que IKKß desempenha um papel mais importante em CITs do que em células derivadas da cultura aderente. A análise por citometria de fluxo identificou que células derivadas da cultura de tumoresfera apresentam um enriquecimento para células CD24+ na linhagem A549 e células CD44+ na linhagem H358, sugerindo que estes possam ser marcadores promissores para purificação de CITs nestas linhagens. Adicionalmente, demonstramos, por ensaios de wound-healing de células A549 e H358, que a inibição da atividade de IKKß reduziu a migração celular, uma outra uma propriedade aumentada em CITs. Além disso, mostramos que a atividade da quinase IKKß em células A549 e H358 não depende das vias da MAPK ou PI3K/Akt. Interessantemente, a inibição combinada de IKK (um efetor downstream de KRAS) e de EGFR/ERRB2 (reguladores upstream de KRAS que ativam as vias MAPK e PI3K/Akt) reduziu de forma aditiva a formação de tumoresferas, proliferação e migração celular. Quando avaliados em conjunto, nossos resultados sugerem que a quinase IKKß desempenha um papel importante na biologia de CITs pulmonares portadoras de KRAS oncogênica e que a inibição desta quinase sozinha ou em combinação com a inibição de outras vias pode representar uma estratégia terapêutica promissora a ser explorada para reduzir a recidiva e metástase no câncer de pulmão induzido por KRAS

The most frequent genetic alterations in lung cancer are point mutations that activate the KRAS oncogene. Although these mutations are causally related to oncogenesis, different approaches to inhibit RAS proteins directly have not been successful to date. Therefore, for better therapeutic targets for lung cancer to become available, it is necessary to identify the molecular mechanisms activated by KRAS that are directly involved with important malignant features, such as the development and maintenance of a cancer stem-like phenotype by the tumour-initiating cells (TICs). TICs, also known as cancer stem cells, are defined as a subpopulation of tumour cells able to self-renew, promote tumour initiation, and sustain tumour growth. The development of therapeutic strategies to target these cells is imperative to improve the efficacy of antitumor therapy. Since KRAS is associated with the maintenance of a cancer stem-like phenotype and activates the transcription factor NF-kB through the IKKß kinase to promote lung tumourigenesis, we hypothesised that IKKß kinase contributes to the cancer stem-like phenotype induced by KRAS in lung cancer. We used tumoursphere formation assays to enrich and evaluate the function of TICs of KRAS-mutant cell lines A549 and H358. A549 and H358 cells formed tumourspheres in low adhesion culture and, when compared to cells grown in adherent culture, sphere-derived cells displayed increased clonogenic growth, higher expression of stemness genes by qPCR, and increased IKKß kinase activity . Inhibition of IKKß activity through a highly specific pharmacological inhibitor (Compound A) slightly decreased proliferation of A549 and H358 cells without inducing significant cell death. On the other hand, inhibition of IKKß activity or expression by RNA interference reduced the expression of stemness genes and decreased tumoursphere formation. Inhibition of IKKß expression in A549 cells also reduced TICs self-renewal . These results suggest that IKKß plays an important role in maintaining the cancer stem-like phenotype of KRAS-driven lung TICs. Next, we demonstrated that IKKß inhibition preferentially reduced cell proliferation and clonogenic growth of sphere-derived cells, suggesting that IKKß plays a more important role in TICs than in adherent culture-derived cells. Flow cytometry analysis identified that sphere-derived cells display an enrichment for the surface marker CD24 in A549 cells and CD44 in H358 cells, indicating that these could be promising markers for the purification of TICs in these cell lines. Furthermore, we have shown by wound-healing assays of A549 and H358 cells that IKKß inhibition reduced cell migration , another feature increased in TICs. In addition, we have shown that IKKß activity in A549 and H358 cells does not depend on the MAPK or PI3K/Akt pathways. Interestingly, combined inhibition of IKKß (a downstream effector of KRAS) and EGFR/ERBB2 (upstream regulators of KRAS that activate the MAPK and PI3K/Akt pathways) additively reduced tumoursphere formation, cell proliferation and migration. Taken together, our results suggest that IKKß kinase plays an important role in the biology of KRAS-driven lung TICs, and that inhibition of this kinase alone or in combination with inhibition of other signalling pathways may represent a promising therapeutic strategy to be explored in order to reduce tumour recurrence and metastasis in KRAS-driven lung cancer
Descritores: Genes ras
Quinase I-kappa B/análise
Neoplasias Pulmonares/diagnóstico
-Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T574.88, R696e. 30100026167-Q


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Id: biblio-911612
Autor: Fonseca, Cecilia Sella.
Título: Mecanismos moleculares do efeito citotóxico de FGF2 em células transformadas por RAS / Molecular mechanisms of the cytotoxic effect of FGF2 in rastransformed cells.
Fonte: São Paulo; s.n; 2018. 165 p. ilus, tab, graf.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Instituto de Química para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: O FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) é um clássico fator peptídico de crescimento que ativa vias intracelulares de sinalização molecular promovendo a transição G0 â†' G1 e o comprometimento com o ciclo celular. Não surpreendentemente, seus papéis pró-tumoral e angiogênico estão bem caracterizados e estabelecidos na literatura. No entanto, um crescente corpo de evidências tem indicado que o FGF2 também pode exercer efeitos anti-tumorais in vitro e in vivo, em modelos murinos e também humanos. Neste contexto, nosso grupo publicou em 2008 que o FGF2 exerce um efeito antiproliferativo seletivo em células murinas malignas dependentes de alta atividade de K-Ras e H-Ras. Os genes ras compõem a família de oncogenes mais frequentemente mutada em tumores malignos humanos, alcançando aproximadamente 30% de todos os casos. O desenvolvimento de terapias contra tumores dependentes de Ras fracassou, apesar dos intensos esforços e investimentos desde a descoberta em 1982 de suas mutações ativadoras em múltiplos cânceres. O objetivo deste trabalho foi desvendar os mecanismos moleculares pelo quais o FGF2 inibe irreversivelmente a proliferação de células malignas dependentes da atividade de Ras, empregando como modelos experimentais a linhagem murina Y1 de células adrenocorticais, e 4 linhagens humanas derivadas de sarcomas de Ewing. Identificamos que o efeito citotóxico do FGF2 não se processa por um mecanismo novo e independente das viasproliferativas classicamente ativadas por fatores peptídicos de crescimento. Ao contrário, seu efeito tóxico é resultado de sinalização mitogênica exagerada decorrente de estimulação sustentada por FGF2. A ativação da via de MAPK, principal sinalização mitogênica intracelular, a níveis elevados e sustentados provoca estresse mitogênico, que se propaga para a fase S na forma de estresse replicativo. Nesta situação, a célula passa a depender exageradamente da sinalização protetora de ATR, de modo que a combinação de estimulação com FGF2 e inibição de ATR foi altamente letal para as células malignas dependentes de Ras empregadas neste trabalho. Também analisamos as bases moleculares de resistência a FGF2 exibida por células Y1 anteriormente selecionadas para resistir ao efeito tóxico do FGF2 (Y1FRs). Descobrimos que a pressão seletiva do FGF2 não teve efeito na expressão de seus receptores, mas provocou a eliminação de um dos dois cromossomos que portam a amplificação gênica de ras nesta linhagem, enquanto o segundo cromossomo foi mantido por ser a única fonte de genes ribossomais ativos. Suas cópias de ras, no entanto, mostraram-se transcricionalmente silenciadas. Além disso, as sublinhagens Y1FRs não expressam o principal RasGEF, GRP4, encontrado nas células parentais Y1, o que pode ter influenciado o surgimento do fenótipo resistente ao FGF2. As linhagens resistentes mostraram grande redução no número de cromossomos e aumento da frequência de fusões entre cromossomos não homólogos em relação às células parentais

FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) is a classic peptide growth factor that activates intracellular molecular signaling pathways promoting the G0 â†' G1 transition and cell cycle commitment. Not surprisingly, its pro-tumor and angiogenic roles are well characterized and established in the literature. However, a growing body of evidence has indicated that FGF2 may also exert anti-tumor effects in vitro and in vivo in murine and human models. In this context, our group reported in 2008 that FGF2 exerts a selective antiproliferative effect in murine cells dependent on high activity of K-Ras and H-Ras. Ras genes make up the most frequently mutated oncogene family in human malignant tumors, reaching approximately 30% of all cases. The development of therapies against Ras-dependent tumors has failed despite intense efforts and investments since the discovery in 1982 of its activating mutations in multiple cancers. The objective of this work was to uncover the molecular mechanisms by which FGF2 irreversibly inhibits the proliferation of malignant cells dependent on Ras activity, using as experimental models the Y1 murine lineage of adrenocortical malignant cells and 4 human lineages derived from Ewing sarcomas. We showed that the cytotoxic effect of FGF2 did not involve novel cell cycle regulatory pathways; instead, this cytotoxic effect is a result of sustainedhyper mitogenic stimulation by FGF2. Activation of the KRas/MAPK pathway, the major intracellular mitogenic signaling, at high and sustained levels provokes mitogenic stress, which is propagated to S phase as replicative stress. In this situation, the cell dependence on the ATR protective signaling is enhanced, so that the combination of stimulation with FGF2 and inhibition of ATR was highly lethal for the Ras dependent malignant cells employed in this work. We also analyzed the molecular basis of FGF2 resistance exhibited by Y1 cells previously selected for resistance to FGF2. We found that the selective pressure of FGF2 had no effect on the expression of its receptors but promoted the elimination of one of the two marker chromosomes that carry the K-ras amplified copies, while the second chromosome was maintained because it is the only source of active ribosomal genes; however, its K-ras amplified copies were transcriptionally silenced. In addition, the Y1FRs sublines did not express the main RasGEF, GRP4, found in the parental Y1 cells, which might have played a role in the emergence of the FGF2-resistant phenotype. The resistant Y1FRs sublines showed a large reduction in chromosome numbers and increased frequency of fusions between non-homologous chromosomes in relation to parental cells
Descritores: Fator 2 de Crescimento de Fibroblastos/efeitos adversos
Fator 2 de Crescimento de Fibroblastos/análise
Genes ras/genética
-Carcinoma Adrenocortical/classificação
Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
Mutações Sintéticas Letais
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T574.876042, F676m. 30100026126-Q


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Id: biblio-907821
Autor: Acosta-Aragón, María A; Sotelo-Muñoz, Nelson F; Gutiérrez-Montúfar, Oscar O; Chicué-Ossa, Diana M; Ordóñez-Bastidas, Manuel S.
Título: Síndrome cardio-facio-cutáneo: reporte de caso / Cardio-facio-cutaneous syndrome: a case report
Fonte: Med. lab;22(9-10):479-486, 2016. ilus.
Idioma: es.
Resumo: Resumen: el síndrome cardio-facio-cutáneo es una entidad clínica y genéticamente heterogénea, perteneciente a un grupo de síndromes conocidos como RASopatías.Este trastorno es de baja prevalencia, con alrededor de 200 a 300 casos en el mundo, e incluye entre sus manifestaciones clínicas rasgos faciales dismórficos, defectos cardíacos y alteraciones cutáneas. Los hallazgos fenotípicos del síndrome cardio-facio-cutáneo que se comparten con otros síndromes y la ausencia de criteriosdiagnósticos o signos patognomónicos lo convierten en un reto diagnóstico. En este manuscrito se presenta un caso confirmado de síndrome cardio-facio-cutáneo por estudios de genética molecular en una paciente de siete años de edad, mediante el cual se exponen las principales características de esta condición.

Abstract: The cardio-facio-cutaneous syndrome is a clinically and genetically heterogeneous disorder, belonging to a group of syndromes known as RASopathies. This condition has a low prevalence, with around of 200 to 300 cases in the world, and includes dysmorphic facial features, heart defects, and skin abnormalities among its clinical manifestations. The phenotypic findings of cardio-facio-cutane1ous syndrome that are shares with other syndromes and the absence of diagnostic criteria or pathognomonic signs make it a diagnostic challenge. Here its present a confirmed case of cardio-facio-cutaneous syndrome by molecular genetic studies in one seven years old patient, through which are exposed the main characteristics of this condition.
Descritores: Anormalidades Cardiovasculares
Genes ras
Proteínas ras
Síndrome
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Relatos de Casos
Relatos de Casos
Responsável: CO373.9 - EDIMECO - Editora Médica Colombiana S.A.


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Id: biblio-875626
Autor: Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS.
Título: Cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS / Cetuximab for the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer with EGFR expression, without RAS gene mutation.
Fonte: Brasília; CONITEC; 2015. graf, ilus, tab.
Idioma: pt.
Resumo: CONTEXTO: O câncer colorretal refere-se ao câncer que acomete o intestino grosso (cólon e reto). O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estimou para 2014 a ocorrência de 32.600 novos casos de câncer colorretal (15.070 casos entre homens e 17.530 casos entre mulheres). O câncer colorretal é uma doença tratável e frequentemente curável quando localizada no intestino (sem extensão para outros órgãos) por ocasião do diagnóstico. A recorrência após o tratamento cirúrgico é um relevante evento clínico no curso da doença, constituindo-se na maioria destes casos, na causa primária de morte. O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado envolve a ressecção cirúrgica por via aberta do tumor primário e linfonodos regionais. O tratamento cirúrgico do câncer de cólon pode ainda ser indicado com intenção curativa para casos selecionados de doentes com metástase hepática ou pulmonar ressecável, ou com finalidade paliativa, sempre na dependência das condições do doente e da reserva funcional do órgão acometido. TRATAMENTO: O tratamento padrão para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Mesmo após cirurgia ótima, a taxa de recorrência local do câncer retal justifica a realização de tratamento multidisciplinar para os doentes com doença no estágio II e III. A quimiorradioterapia pode ser administrada antes da cirurgia (prévia ou neoadjuvante) para doentes com a doença classificada como em T3/T4 ou N1, ou após o procedimento cirúrgico (adjuvante) para doentes com doença em estágio II ou III. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico. Para qualquer das finalidades, empregam-se esquemas quimioterápicos baseados em fluoropirimidina, associada ou não a outros quimioterápicos. A TECNOLOGIA: Cetuximabe - O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR - EpidermalGrowthFactor Receptor -, em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que age como um antagonista competitivo ligando-se ao domínio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico (Epitelial GrowthFactor Receptor - EGFR), bloqueando desta forma a regulação do crescimento e da proliferação celular. Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor. Induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. Também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (mecanismo conhecido como Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos [ADCC]). O cetuximabe mostrou atividade quando usado como agente único e em combinação com a quimioterapia citotóxica no tratamento do câncer colorretal metastático. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os ensaios clínicos radomizados presentes mostram que o uso associado do cetuximabe a quimioterapia pode aumentar a taxa de resposta e aumenta a sobrevida livre de progressão, mas a sobrevida global não apresentou aumento significativo, mesmo nos subgrupos geneticamente identificados como do tipo KRAS selvagem. O estudo FIRE-3, estudo de 2014 que comparou a eficácia e segurança de se adicionar cetuximabe ou bevacizumabe ao esquema de quimioterapia habitual foi o fato novo que motivou a empresa demandante a realizar nova proposta de análise na CONITEC. Por esse motivo o estudo foi considerado, quando comumente seria excluído da análise das evidências visto que o comparador não é o tratamento usual no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança do cetuximabe para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal mestatático é baseada em ensaios clínicos randomizados (ECR). Os resultados de eficácia apresentados pelos estudos mostram que o cetuximabe diminuiu a probabilidade da progressão da doença, no entanto o efeito é de pequena magnitude. Pois, no desfecho sobrevida global, não houve aumento de forma estatisticamente significante. A avaliação econômica apresentou a razão de custo-efetividade de um modelo que utilizou como fonte de dados de eficácia a análise de subgrupo realizado após a conclusão do estudo (análise post hoc), sem poder estatístico, portanto para embasar a assertiva de superioridade. Assim, sem a comprovação de ganhos em sobrevida, o estudo de custo-efetividade ficou prejudicado. O impacto orçamentário seguiu as diretrizes. O estudo FIRE-3, estudo de 2014 que comparou a eficácia e segurança de se adicionar cetuximabe ou bevacizumabe ao esquema de quimioterapia habitual foi o fato novo que motivou a empresa demandante a realizar nova proposta de análise na CONITEC. Por esse motivo o estudo foi considerado, quando o padrão seria excluí-lo da análise das evidências visto que o comparador não é o tratamento usual no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL: Na reunião do plenário do dia 03/09/2015 foi deliberado, por unanimidade recomendar a não incorporação do cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS. DECISÃO: PORTARIA Nº 64, de 28 de outubro de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.
Descritores: Cetuximab
Neoplasias Colorretais/tratamento farmacológico
Genes erbB-1
Genes ras
Avaliação da Tecnologia Biomédica
-Brasil
Análise Custo-Benefício/economia
Sistema Único de Saúde
Limites: Humanos
Tipo de Publ: Revisão
Relatório Técnico
Estudo de Avaliação
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: biblio-847313
Autor: Silva, Juliana Galvão da.
Título: Efeito dual de FGF2 e PMA em células HEK 293 transformadas por H-rasV12 / Dual effects of FGF2 and PMA on H-rasV12 transformed HEK293 cell line.
Fonte: São Paulo; s.n; 2014. 102 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Instituto de Química para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Sabe-se há décadas que mutações nos genes ras estão presentes em cerca de 20% dos cânceres humanos, mas o desenvolvimento de terapias eficazes para o tratamento de câncer dependente dos oncogenes ras permanece um desafio científico importante. Nesse contexto, o nosso grupo publicou recentemente resultados interessantes mostrando que FGF2 exógeno ou PMA, contrariamente à expectativa geral, inibem a proliferação de células de camundongo malignas dependentes dos oncogenes H- ou K-Ras. Para dar continuidade a estes estudos o projeto desta tese foi planejado para investigar os mecanismos subjacentes a possíveis efeitos citotóxicos de FGF2 e PMA em células humanas transformadas por ras. Para esse fim, a linhagem humana imortalizada HEK 293 foi condicionalmente transformada pela expressão ectópica da construção quimérica de DNA ER:H-rasV12, que codifica a oncoproteína de fusão ER:H-RasV12, cuja atividade é induzível por 4-hidroxi-tamoxifen (4OHT). Essa abordagem nos permitiu verificar os efeitos de FGF2 e PMA em sublinhagens HEK/ER:HrasV12 fenotipicamente "normais" ou transformadas por níveis crescentes da oncoproteína H-RasV12. Os principais resultados mostraram que tanto FGF2 como PMA tem efeito dual promovendo ou inibindo a proliferação das células transformadas em função da concentração intracelular crescente de H-RasV12. Ensaios de crescimento de colônias em suspensão de agarose mostraram que: a) as células parentais HEK293 não desenvolveram colônias mesmo quando tratadas com FGF2 ou PMA, resultados que estão de acordo com seu fenótipo não tumoral; b) mas, as sublinhagens HEK/ER:HrasV12 deram origem a colônias mesmo quando tratadas com concentrações pequenas de 4OHT, que condicionaram níveis intracelulares baixos de ER:HRasV12; nestas condições experimentais, FGF2 foi um forte promotor do crescimento de colônias, condizente com sua reconhecida atividade promotora do crescimento de células tumorais em suspensão; ainda nestas condições, PMA não teve efeito significante sobre o crescimento de colônias; c) coerentemente, concentrações elevadas de 4-OHT levaram aos níveis intracelulares mais altos de ER:HRasV12 e, por conseguinte, a desenvolvimento máximo de colônias de células HEK/ER:HrasV12, no entanto, nestas condições, ambos FGF2 e PMA inibiram completamente o crescimento de colônias. Por outro lado, transformação de HEK293 com um vetor de expressão constitutiva de HrasV12 levou à seleção e isolamento das sublinhagens tumorais HEK/HrasV12, cujo fenótipo se caracterizou por: a) nenhum efeito de FGF2 sobre a sua proliferação e b) forte inibição de sua proliferação por PMA. A ação citotóxica de PMA exclusivamente observada em células HEK 293 transformadas por H-rasV12 se caracterizou por: a) total dependência de PKC, provavelmente mediada pela ativação proteolítica específica de PKC δ; b) envolvimento de níveis elevados e sustentados de ROS com disparo tardio de apoptose

It is known for nearly 20 years that mutated ras oncogenes are found in 20% of human malignancies, however efficacious therapies are not yet available for Ras-driven cancer. Along of these lines, our group recently published provocative results showing, against common belief, that FGF2 and PMA inhibited proliferation of Ras-dependent malignant mouse cells. Aiming to gain insight into this intriguing phenomenon, the present thesis project was planned to investigate the possible cytotoxicity of FGF2 and PMA in human Ras-driven malignant cells. To this end an immortalized non-tumorigenic human cell line (HEK293) was stably transformed with the DNA construction ER:H-rasV12, which encodes the fusion protein ER:H-RasV12, whose activity requires activation by 4-hidroxitamoxifen (4-OHT). This approach allowed us to evaluate FGF2 and PMA effects on HEK/ER:HrasV12 sublines under switching from "normal" to transformed phenotypes upon 4-OHT induction. Our main results have shown that both FGF2 and PMA displayed dual effects promoting or inhibiting proliferation of HEK/ER:HrasV12 cells in function of ER:HRasV12 intracellular levels. Clonogenic assays in agarose suspension have shown: a) parental HEK293 line did not develop colonies under FGF2 and PMA treatment or not, in agreement with its non-tumorigenic nature; b) however, HEK/ER:HrasV12 sublines developed colonies even under low 4-OHT concentrations, which led to low ER:HRasV12 intracellular levels; under these conditions FGF2 strongly promoted colony growth and PMA had no effect; c) furthermore, in HEK/ER:HrasV12 sublines, elevated 4-OHT concentrations led to high ER:HRasV12 intracellular levels and maximal colony growth; but, under these experimental conditions both FGF2 and PMA abolished colony growth. On the other hand, HEK293 transformation with a vector that constitutively express HrasV12 yielded HEK/ER:HrasV12 sublines displaying the following phenotypic traits: a) non FGF2 effects on proliferation and b) severe proliferation inhibition by PMA. PMA toxicity, exclusively observed in HrasV12 -transformed HEK293 cells, was characterized by: a) total dependency on PKC, likely mediated by specific proteolytic activation of PKCδ; b) involvement of high and sustained ROS levels correlated with late apoptosis triggering
Descritores: Fator 2 de Crescimento de Fibroblastos/análise
Genes ras/genética
Células HEK293
Neoplasias/complicações
-Técnicas de Cultura de Células/métodos
Citometria de Fluxo/métodos
Transcrição Reversa/genética
Tamoxifeno
Transdução Genética/métodos
Limites: Animais
Masculino
Feminino
Camundongos
Tipo de Publ: Técnicas In Vitro
Estudo de Avaliação
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas
BR40.1; T 574.88, S586ef. 30100025407-Q


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Id: biblio-837267
Autor: Santos, Patricia Estevam dos.
Título: Biomarcadores genotóxicos no monitoramento de estuários com diferentes níveis de contaminação utilizando peixes coletados in situ / Genotoxic biomarkers for monitoring estuarine with different levels of contamination using fish collected in situ.
Fonte: São Paulo; s.n; jul. 2009. 148 p. tab, graf, ilus.
Idioma: pt.
Tese: Apresentada a Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas para obtenção do grau de Doutor.
Resumo: Algumas áreas do canal de Piaçaguera, localizado na Baixada Santista, SP-Brasil, apresenta alto nível contaminação por hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA) entre outros contaminantes nos sedimentos. O objetivo do presente estudo foi verificar diferentes biomarcadores de exposição em bile e de efeitos genotóxicos em sangue de peixes, coletados in situ, que poderiam ser utilizados como ferramenta de monitoramento. O canal de Bertioga foi selecionado como região de referência. Embora não seja uma região sem nenhuma interferência de contaminantes, os sedimentos apresentam baixos valores para HPA, metais e atividade mutagênica. A espécie Mugil curema foi selecionada por ser freqüentemente encontrada em ambas as regiões de estudo. Observamos que os peixes coletados no canal de Piaçaguera apresentaram maior porcentagem de micronúcleos e danos ao DNA (ensaio cometa) no sangue quando comparados com a região de referência. Para o teste de micronúcleo, realizamos leituras de 1000 e 4000 células/indivíduo e não foram observadas diferenças estatísticas, sugerindo que o número de 1000 células poderia ser suficiente para gerar dados confiáveis para a espécie Mugil curema. A avaliação de mutagenicidade da bile foi realizada pelo teste Salmonella/microssoma combinado à extração de bile utilizando Blue rayon (BR) com as linhagens TA98, TA100 e YG1041 com e sem S9 (ativação metabólica). As maiores respostas mutagênicas foram observadas para os peixes coletados no canal de Piaçaguera. A mutagenicidade com a linhagem YG1041 na presença de S9 foi mais elevada quando comparado à mutagenicidade observada na ausência de S9 e também em comparação com a sua linhagem parental TA98, indicando a provável presença de compostos da classe das aminas aromáticas na bile como responsáveis pelos efeitos observados. A quantificação de metabólitos equivalentes de HPA foi realizada por HPLC/fluorescência na bile bruta e embora os resultados não se correlacionem com a mutagenicidade, altos níveis também foram encontrados para os peixes coletados no canal de Piaçaguera em comparação com Bertioga. O protocolo de amplificação do gene ras para a espécie Mugil curema foi estabelecido e os genes foram seqüenciados para verificação da presença de mutações. Não foram observadas mutações nos poucos peixes analisados e mais estudos são necessários para verificar a utilização deste biomarcador. O teste de micronúcleo, ensaio cometa e análise de mutagencidade em bile extraída por Blue rayon parecem ser ferramentas biológicas adequadas para monitoramento da qualidade ambiental de estuários contaminados

Some areas of the Piaçaguera channel at Baixada Santista, SP, Brazil present high levels of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) among other contaminants in the sediment. The aim of the present study was to verify if biomarkers of exposure in bile and effect in blood of fishes collected in the field could be used as a monitoring tool. We selected Bertioga channel as a reference area. Although it is not a pristine area, the sediment presents low values of PAHs, metals and mutagenic activity. We selected the fish species Mugil curema, because they are frequently found in both areas during the entire year. We observed that the fish collected at the Piaçaguera channel showed a higher percentage of micronuclei and DNA damage (comet assay) in blood when compared to the Bertioga channel. The micronucleus readings were done in 1000 and 4000 cells/fish and no statistical difference was observed, suggesting that the number of 1000 cells would be sufficient to generate reliable data for the species Mugil curema , in the studied area. The mutagenicity of the bile was performed using the Salmonella/microsome assay combined with Blue rayon (BR) extraction with TA98, TA100 and YG1041 strains with and without rat liver S9. We observed that the mutagenic responses were higher in fish collected in Piaçaguera. The mutagenicity in YG1041 with S9 in fishes collected in the Piaçaguera channel was higher when compared to the mutagenicity observed in the absence of S9 and also higher than the response with the parental strain TA98. The results suggest that mutagenic polycyclic compounds, probably from the class of the aromatic amines are causing the observed effect. PAH metabolites-equivalent were also determined using HPLC/fluorescence in crude bile, and although the results did not correlate with the mutagenicity, higher levels were observed in fish collected in the Piaçaguera channel when compared to Bertioga. A protocol for amplification of the ras gene for the Mugil curema species was established and gene sequenced. No mutations were observed in the liver of the few fishes analyzed, and more studies are required to verify the utility of this biomarker in this fish. The micronuclei, comet assay and mutagenicity in bile extracted with blue rayon seem to be suitable biological tools to monitor the environmental quality of contaminated estuaries
Descritores: Biomarcadores/metabolismo
Poluição Ambiental/métodos
Dano ao DNA
Monitoramento
-Ensaio Cometa
Diagnóstico da Situação de Saúde
Peixes/classificação
Genes ras
Testes de Mutagenicidade
Salmonella
Limites: Animais
Responsável: BR40.1 - DBD - Divisão de Biblioteca e Documentacão do Conjunto das Químicas


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Id: lil-732513
Autor: Nunes, Everardo Duarte; Barros, Nelson Filice de.
Título: Boys in white: um clássico da pesquisa qualitativa completa cinquenta anos / Boys in white: a classic of qualitative research turns 50
Fonte: Hist. ciênc. saúde-Manguinhos;21(4):1179-1196, Oct-Dec/2014.
Idioma: pt.
Projeto: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico.
Resumo: O artigo analisa o livro Boys in white: student culture in medical school, de Howard S. Becker, Blanche Geer, Everett C. Hughes e Anselm Strauss, considerado um dos modelos de pesquisa qualitativa em sociologia. A análise aborda as trajetórias dos autores, do livro, da pesquisa qualitativa e dos estudantes de medicina, enfatizando sua importância nas origens da sociologia médica e da sociologia da educação médica. Na trajetória dos autores são apresentados aspectos biobibliográficos; na da pesquisa qualitativa, o modo como essa metodologia de investigação atravessa a construção do trabalho de campo; e na dos estudantes, sua forma de atravessar os primeiros anos da escola médica e construir sua própria “cultura do estudante”.

This article analyzes Boys in white: student culture in medical schoolby Howard S. Becker, Blanche Geer, Everett C. Hughes and Anselm Strauss, considered a model of qualitative research in sociology. The analysis investigates the trajectories of the authors, the book, qualitative analysis, and the medical students, emphasizing their importance in the origins of medical sociology and the sociology of medical education. In the trajectory of the authors, bibliographical information is given. The trajectory of qualitative research focuses on how this methodology influences the construction of the field. The investigation of the students’ trajectory shows how they progress through their first years at medical school to build their own student culture.
Descritores: Adenocarcinoma/tratamento farmacológico
Antimetabólitos Antineoplásicos/farmacologia
Antineoplásicos Hormonais/farmacologia
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico
Apoptose/efeitos dos fármacos
Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico
Estrogênios
Antagonistas de Estrogênios/farmacologia
Inibidores do Crescimento/farmacologia
Neoplasias Hormônio-Dependentes/tratamento farmacológico
Fenilacetatos/farmacologia
/biossíntese
PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-BCL-TEMEFOS/biossíntese
Tamoxifeno/farmacologia
-Adenocarcinoma/patologia
Antimetabólitos Antineoplásicos/administração & dosagem
Antineoplásicos Hormonais/administração & dosagem
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologia
Neoplasias da Mama/patologia
Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos
Divisão Celular/efeitos dos fármacos
Sinergismo Farmacológico
Genes ras
Camundongos Nus
Transplante de Neoplasias
Neoplasias Hormônio-Dependentes/patologia
/fisiologia
ONCOGENE PROTEIN PABORTION APPLICANTS(RAS)/fisiologia
Fenilacetatos/administração & dosagem
/genética
PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-BCL-TEMEFOS/genética
Transfecção
Tamoxifeno/administração & dosagem
Células Tumorais Cultivadas/efeitos dos fármacos
Limites: Animais
Feminino
Camundongos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-731048
Autor: Ramos-Perez, Flávia Maria de Moraes; Pontual, Andréa dos Anjos; França, Talita Ribeiro Tenório de; Pontual, Maria Luiza dos Anjos; Beltrão, Ricardo Villar; Perez, Danyel Elias da Cruz.
Título: Mixed Periapical Lesion: An Atypical Radicular Cyst with Extensive Calcifications
Fonte: Braz. dent. j;25(5):447-450, Sep-Oct/2014. graf.
Idioma: en.
Resumo: The radicular cyst is an inflammatory odontogenic cyst of endodontic origin. Radiographically, the lesion appears as a periapical radiolucent image. This report describes a very rare case of a mixed periapical radiographic image diagnosed as a radicular cyst. A 37-year-old female patient presented a mixed, well-circumscribed image located in the periapical region of the left maxillary central incisor, which presented unsatisfactory endodontic treatment. Microscopic examination revealed a cavity lined by non-keratinized squamous epithelium and extensive calcifications in the cystic lumen and lining epithelium. Diagnosis of radicular cyst with extensive calcifications was established. Endodontic retreatment was performed and no radiographic signs of recurrence were observed 18 months after treatment. Although very rare, a radicular cyst should be considered in the differential diagnosis of a mixed periapical image associated to teeth with pulp necrosis.

O cisto radicular é um cisto odontogênico inflamatório de origem endodôntica. Radiograficamente, a lesão se apresenta como uma imagem radiolúcida periapical. Este relato descreve um caso muito raro de uma imagem radiográfica periapical mista diagnosticada como cisto radicular. Uma paciente de 37 anos de idade, do gênero feminino, apresentava uma imagem mista, bem circunscrita, localizada na região periapical do incisivo central superior esquerdo, que apresentava tratamento endodôntico insatisfatório. Avaliação microscópica revelou uma cavidade revestida por epitélio escamoso não-queratinizado e calcificações extensas na cavidade cística e revestimento epitelial. O diagnóstico de cisto radicular com extensas calcificações foi estabelecido. Retratamento endodôntico foi realizado e não foram observados sinais radiográficos de recorrência da lesão após 18 meses de tratamento. Embora muito raro, um cisto radicular deve ser considerado no diagnóstico diferencial de uma imagem periapical mista associada a dentes com necrose pulpar.
Descritores: Senescência Celular/fisiologia
Genes ras/genética
Sistema de Sinalização das MAP Quinases/fisiologia
Proteínas Nucleares
/metabolismo
TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN PDIPETALONEMA INFECTIONS/metabolismo
-Fracionamento Celular
Células Cultivadas
Ensaio de Unidades Formadoras de Colônias
Ciclo Celular/fisiologia
CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITOR PABNORMALITIES, MULTIPLE
Ativação Enzimática
Embrião de Mamíferos/fisiologia
Fibroblastos/citologia
Fibroblastos/metabolismo
GENES, PDIPETALONEMA INFECTIONS
MAP Quinase Quinase 1
Camundongos Knockout
Microscopia de Fluorescência
Quinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/metabolismo
Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo
PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-MDMTEMEFOS
Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo
Temperatura
/metabolismo
TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN PCONGENITAL ABNORMALITIESARF/metabolismo
Proteínas ras/metabolismo
Limites: Animais
Camundongos
Tipo de Publ: Research Support, Non-U.S. Gov't
Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Responsável: BR1.1 - BIREME


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Id: lil-708527
Autor: Perazzo, Florencia; Piaggio, Fernando; Krupitzki, Hugo; García, Alejandro; Avagnina, Alejandra; Elsner, Boris; Denninghoff, Valeria.
Título: Caracteres clínico-patológicos y perfil genético en el carcinoma colorrectal / Clinical-pathological features and gene profile in colorectal cancer
Fonte: Medicina (B.Aires);73(5):417-422, oct. 2013. tab.
Idioma: es.
Resumo: El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en hombres y el segundo más frecuente en mujeres, con una incidencia mundial aproximada de 1.2 millones de casos nuevos por año. Nuestro objetivo primario fue estudiar la relación existente entre las características clínico-histológicas en individuos con cáncer colorrectal y el estado mutacional de los codones 12 y 13 del gen KRAS (7 mutaciones validadas), con el fin de hallar un marcador histopatológico para los tumores mutados. El objetivo secundario fue determinar cuántos pacientes tenían mutaciones adicionales en los codones 15 y 61 del gen KRAS y 600 del gen BRAF que podrían modificar el fenotipo tumoral. Fueron seleccionados 60 individuos con cáncer colorrectal (30 wild-type y 30 con mutaciones validadas en los codones 12 y 13 del gen KRAS). Se amplificaron y secuenciaron del gen KRAS los exones 2 y 3, y del gen BRAF el exón 15. La información recolectada se examinó mediante un análisis descriptivo, análisis univariado y/o análisis multivariado, según correspondiese. En conclusión, no se encontró relación entre las características clínico-histológicas de los tumores de individuos con diagnóstico de cáncer colorrectal y el estado mutacional de los codones 12 y 13 del gen KRAS. No hallamos un marcador histopatológico para los tumores mutados. En pacientes con adenocarcinomas colorrectales avanzados y KRAS wild-type resulta de interés considerar el estudio del codón 600 del gen BRAF.

Colorectal cancer is the third most frequent cancer in men and the second most frequent in women, with a worldwide incidence of approximately 1.2 million new cases per year. Our primary objective was to study the relationship between clinical and histological features of individuals with colorectal cancer and the mutational status of codons 12 and 13 of the KRAS gene (7 validated mutations), in order to find a histopathological marker to mutated tumors. The secondary objective was to determine how many patients had additional mutations in codons 15 and 61 of the KRAS gene, and codon 600 of the BRAF gene, which could modify the tumor phenotype. Sixty individuals with colorectal cancer (30 wild-type subjects and 30 with validated mutations in codons 12 and 13 of the KRAS gene) were selected. Exons 2 and 3 of the KRAS gene, and exon 15 of the BRAF gene were amplified and sequenced. The data collected were reviewed by a descriptive, univariate and/or multivariate analysis, as appropriate. In conclusion, no relation was found between clinical and histological features of individuals with colorectal cancer and their mutational status for codons 12 and 13 of the KRAS gene. This suggests that those easily available data do not allow predicting the response to anti-EGFR therapy. In patients with advanced colorectal adenocarcinomas and KRAS wild-type status, further study of codon 600 of the BRAF gene could be required.
Descritores: Adenocarcinoma/genética
Códon/genética
Neoplasias Colorretais/genética
Genes ras/genética
Mutação/genética
-Adenocarcinoma/patologia
Neoplasias Colorretais/patologia
Marcadores Genéticos
Predisposição Genética para Doença
Análise Multivariada
Polimorfismo Genético
Valor Preditivo dos Testes
Limites: Adulto
Idoso
Idoso de 80 Anos ou mais
Feminino
Humanos
Masculino
Pessoa de Meia-Idade
Responsável: AR1.2 - Instituto de Investigaciónes Epidemiológicas



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