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[PMID]:29186716
[Au] Autor:Eichler W; Savkovic-Cvijic H; Bürger S; Beck M; Schmidt M; Wiedemann P; Reichenbach A; Unterlauft JD
[Ad] Endereço:Department of Ophthalmology and Eye Hospital, Leipzig University, Leipzig, Germany.
[Ti] Título:Müller Cell-Derived PEDF Mediates Neuroprotection via STAT3 Activation.
[So] Source:Cell Physiol Biochem;44(4):1411-1424, 2017.
[Is] ISSN:1421-9778
[Cp] País de publicação:Switzerland
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Background/ Aims: This study was performed to reveal signaling pathways exploited by pigment epithelium-derived factor (PEDF) derived from retinal (glial) Müller cells to protect retinal ganglion cells (RGCs) from cell death. METHODS: The survival of RGCs was determined in the presence of conditioned culture media (MCM) from or in co-cultures with Müller cells. The significance of PEDF-induced STAT3 activation was evaluated in viability assays and using Western blotting analyses and siRNA-transfected cells. RESULTS: Secreted mediators of Müller cells increased survival of RGCs under normoxia or hypoxia to a similar degree as of PEDF- or IL-6-exposed cells. PEDF and MCM induced an increased STAT3 activation in RGCs and R28 cells, and neutralization of PEDF in MCM attenuated STAT3 activation. Inhibition of STAT3 reduced PEDF-promoted survival of RGCs. Similar to IL-6, PEDF induced STAT3 activation, acting in a dose-dependent manner via the PEDF receptor (PEDF-R) encoded by the PNPLA2 gene. Ablation of PEDF-R attenuated MCM-induced STAT3 activation and compromised the viability of PEDF-exposed R28 cells. CONCLUSIONS: Müller cells are an important source of PEDF, which promotes RGC survival through STAT3 activation and, at least in part, via PEDF-R. Enhancing the secretory function of Müller cells may be useful to promote RGC survival in retinal neurodegenerative diseases.
[Mh] Termos MeSH primário: Células Ependimogliais/metabolismo
Proteínas do Olho/metabolismo
Fatores de Crescimento Neural/metabolismo
Fator de Transcrição STAT3/metabolismo
Serpinas/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Hipóxia Celular
Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos
Técnicas de Cocultura
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
Células Ependimogliais/citologia
Proteínas do Olho/antagonistas & inibidores
Proteínas do Olho/genética
Proteínas do Olho/farmacologia
Interleucina-6/farmacologia
Lipase/antagonistas & inibidores
Lipase/genética
Lipase/metabolismo
Camundongos
Fatores de Crescimento Neural/antagonistas & inibidores
Fatores de Crescimento Neural/genética
Fatores de Crescimento Neural/farmacologia
Fosforilação/efeitos dos fármacos
Interferência de RNA
RNA Interferente Pequeno/metabolismo
Ratos
Receptores de Neuropeptídeos/metabolismo
Células Ganglionares da Retina/metabolismo
Fator de Transcrição STAT3/antagonistas & inibidores
Serpinas/genética
Serpinas/farmacologia
Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Eye Proteins); 0 (Interleukin-6); 0 (Nerve Growth Factors); 0 (RNA, Small Interfering); 0 (Receptors, Neuropeptide); 0 (STAT3 Transcription Factor); 0 (Serpins); 0 (pigment epithelium-derived factor); 0 (pigment epithelium-derived factor receptor); 0 (stattic); EC 3.1.1.3 (Lipase)
[Em] Mês de entrada:1801
[Cu] Atualização por classe:180118
[Lr] Data última revisão:
180118
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:171130
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1159/000485537


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[PMID]:28463395
[Au] Autor:de la Varga Martínez R; Rodríguez-Bayona B; Añez GA; Medina Varo F; Pérez Venegas JJ; Brieva JA; Rodríguez C
[Ad] Endereço:Unidad de Investigación, Hospital Universitario Puerta del Mar (HUPM), Cádiz.
[Ti] Título:Clinical relevance of circulating anti-ENA and anti-dsDNA secreting cells from SLE patients and their dependence on STAT-3 activation.
[So] Source:Eur J Immunol;47(7):1211-1219, 2017 07.
[Is] ISSN:1521-4141
[Cp] País de publicação:Germany
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Disturbances of plasma cell homeostasis and auto-antibody production are hallmarks of systemic lupus erythematosus. The aim of this study was to explore the presence of circulating anti-ENA and anti-dsDNA antibody-secreting cells, to determine their dependence on plasma cell-niche cytokines and to analyze their clinical value. The study was performed in SLE patients with serum anti-ENA and/or anti-dsDNA antibodies (n = 57). Enriched B-cell fractions and sorted antibody-secreting cells (CD19 CD38 ) were obtained from blood. dsDNA- and ENA-specific antibody-secreting cells were identified as cells capable of active auto-antibody production in culture. The addition of a combination of IL-6, IL-21, BAFF, APRIL, and CXCL12 to the cultures significantly augmented auto-antibody production and antibody-secreting cell proliferation, whereas it diminished apoptosis. The effect on auto-antibody production was dependent on STAT-3 activation as it was abrogated in the presence of the JAK/STAT-3 pathway inhibitors ruxolitinib and stattic. Among patients with serum anti-dsDNA antibodies, the detection of circulating anti-dsDNA-antibody-secreting cells was associated with higher disease activity markers. In conclusion, auto-antibody production in response to plasma cell-niche cytokines that are usually at high levels in SLE patients is dependent on JAK/STAT-3 activation. Thus, patients with circulating anti-dsDNA antibody-secreting cells and active disease could potentially benefit from therapies targeting the JAK/STAT3 pathway.
[Mh] Termos MeSH primário: Anticorpos Antinucleares/sangue
Células Produtoras de Anticorpos/imunologia
DNA/imunologia
Lúpus Eritematoso Sistêmico/imunologia
Fator de Transcrição STAT3/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Adolescente
Adulto
Idoso
Anticorpos Antinucleares/imunologia
Células Produtoras de Anticorpos/efeitos dos fármacos
Apoptose/efeitos dos fármacos
Fator Ativador de Células B/farmacologia
Proliferação Celular
Quimiocina CXCL2/farmacologia
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
DNA/sangue
Feminino
Seres Humanos
Interleucina-6/farmacologia
Interleucinas/farmacologia
Lúpus Eritematoso Sistêmico/sangue
Masculino
Meia-Idade
Pirazóis/farmacologia
Membro 13 da Superfamília de Ligantes de Fatores de Necrose Tumoral/farmacologia
Adulto Jovem
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (Antibodies, Antinuclear); 0 (B-Cell Activating Factor); 0 (CXCL2 protein, human); 0 (Chemokine CXCL2); 0 (Cyclic S-Oxides); 0 (INCB018424); 0 (Interleukin-6); 0 (Interleukins); 0 (Pyrazoles); 0 (STAT3 Transcription Factor); 0 (STAT3 protein, human); 0 (TNFSF13B protein, human); 0 (Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13); 0 (interleukin-21); 0 (stattic); 9007-49-2 (DNA)
[Em] Mês de entrada:1709
[Cu] Atualização por classe:171202
[Lr] Data última revisão:
171202
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170503
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1002/eji.201646872


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[PMID]:28825802
[Au] Autor:Králová P; Malon M; Volná T; Rucilová V; Soural M
[Ad] Endereço:Department of Organic Chemistry, Faculty of Science, Palacký University , 771 46 Olomouc, Czech Republic.
[Ti] Título:Polymer-Supported Stereoselective Synthesis of Benzoxazino[4,3-b][1,2,5]thiadiazepinone 6,6-dioxides.
[So] Source:ACS Comb Sci;19(10):670-674, 2017 Oct 09.
[Is] ISSN:2156-8944
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Herein, we report the stereoselective synthesis of trisubstituted benzoxazino[4,3-b][1,2,5]thiadiazepinone 6,6-dioxides from polymer-supported Fmoc-Ser(tBu)-OH and Fmoc-Thr(tBu)-OH. After the solid-phase synthesis of N-alkylated-N-sulfonylated intermediates using various 2-nitrobenzenesulfonyl chlorides and bromoketones, the target compounds were obtained via trifluoroacetic acid (TFA)-mediated cleavage from the resin, followed by cyclization of the diazepinone scaffold. Except for the threonine-based intermediates, the inclusion of triethylsilane (TES) in the cleavage cocktail yielded a specific configuration of the newly formed C chiral center. The final cyclization resulted in minor or no inversion of the C stereocenter configuration.
[Mh] Termos MeSH primário: Óxidos S-Cíclicos/síntese química
Polímeros/química
Tiadiazóis/síntese química
[Mh] Termos MeSH secundário: Alquilação
Ciclização
Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química
Técnicas de Síntese em Fase Sólida
Estereoisomerismo
Relação Estrutura-Atividade
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Polymers); 0 (Small Molecule Libraries); 0 (Thiadiazoles)
[Em] Mês de entrada:1710
[Cu] Atualização por classe:171030
[Lr] Data última revisão:
171030
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170822
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1021/acscombsci.7b00115


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[PMID]:28577871
[Au] Autor:Lo SH; Niu HS; Cheng YZ; Niu CS; Cheng JT; Ku PM
[Ad] Endereço:Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, Zhongxing Branch of Taipei City Hospital, Taipei City, Taiwan; Department of Nursing, Tzu Chi University of Science and Technology, Hualien City, Taiwan.
[Ti] Título:Loperamide-induced Cardiac Depression Is Enhanced by Hyperglycemia: Evidence Relevant to Loperamide Abuse.
[So] Source:Arch Med Res;48(1):64-72, 2017 Jan.
[Is] ISSN:1873-5487
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:BACKGROUND AND AIMS: Cardiac dysryhthmias and death are reported after loperamide abuse. The mechanism of death is not clear and cardiac depression may play a role in this mechanism. Loperamide is widely used as an agonist of the µ-opioid receptor (MOR) in clinical practice. In skeletal muscle, an increase in MOR in response to hyperglycemia is largely attributable to higher expression of the transducer and activator of transcription 3 (STAT3), which binds to the promoter of the MOR genes. Therefore, we investigated the changes in cardiac MOR caused by hyperglycemia both in vivo and in vitro. METHODS: Streptozotocin-induced type 1-like diabetic rats (STZ rats) were used to estimate cardiac performance and changes in cardiac MOR under the influence of loperamide. STAT3 was measured in cultured cardiomyocytes under high glucose (HG) to mimic the in vivo changes. RESULTS: Loperamide-induced reduction of cardiac performance was more marked in STZ rats than in normal rats. The increased MOR in the hearts of STZ rats was reversed by the reduction of hyperglycemia. Higher MOR expression paralleled the increase in STAT3 in cardiomyocytes under HG and was reversed by siRNA of STAT3. Stattic at a dose sufficient to inhibit STAT3 reduced MOR both in vivo and in vitro. CONCLUSION: Cardiac depression induced by loperamide is enhanced by hyperglycemia due to higher MOR expression, which is associated with higher expression of STAT3 in the heart. These results suggest that loperamide abuse is particularly dangerous for individuals with hyperglycemia.
[Mh] Termos MeSH primário: Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos
Diabetes Mellitus Experimental/fisiopatologia
Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos
Hiperglicemia/fisiopatologia
Loperamida/toxicidade
Receptores Opioides mu/agonistas
Transtornos Relacionados ao Uso de Substâncias/fisiopatologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Linhagem Celular
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
Diabetes Mellitus Experimental/induzido quimicamente
Diabetes Mellitus Experimental/complicações
Hiperglicemia/induzido quimicamente
Hiperglicemia/complicações
Masculino
Miócitos Cardíacos/metabolismo
Ratos Wistar
Estreptozocina
Transtornos Relacionados ao Uso de Substâncias/complicações
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Receptors, Opioid, mu); 0 (stattic); 5W494URQ81 (Streptozocin); 6X9OC3H4II (Loperamide)
[Em] Mês de entrada:1708
[Cu] Atualização por classe:171121
[Lr] Data última revisão:
171121
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170605
[St] Status:MEDLINE


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[PMID]:28537099
[Au] Autor:Pustenko A; Stepanovs D; Zalubovskis R; Vullo D; Kazaks A; Leitans J; Tars K; Supuran CT
[Ad] Endereço:a Latvian Institute of Organic Synthesis , Riga , Latvia.
[Ti] Título:3H-1,2-benzoxathiepine 2,2-dioxides: a new class of isoform-selective carbonic anhydrase inhibitors.
[So] Source:J Enzyme Inhib Med Chem;32(1):767-775, 2017 Dec.
[Is] ISSN:1475-6374
[Cp] País de publicação:England
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:A new chemotype with carbonic anhydrase (CA, EC 4.2.1.1) inhibitory action has been discovered, the homo-sulfocoumarins (3H-1,2-benzoxathiepine 2,2-dioxides) which have been designed considering the (sulfo)coumarins as lead molecules. An original synthetic strategy of a panel of such derivatives led to compounds with a unique inhibitory profile and very high selectivity for the inhibition of the tumour associated (CA IX/XII) over the cytosolic (CA I/II) isoforms. Although the CA inhibition mechanism with these new compounds is unknown for the moment, we hypothesize that it may be similar to that of the sulfocoumarins, i.e. hydrolysis to the corresponding sulfonic acids which thereafter anchor to the zinc-coordinated water molecule within the enzyme active site.
[Mh] Termos MeSH primário: Inibidores da Anidrase Carbônica/farmacologia
Anidrases Carbônicas/metabolismo
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Inibidores da Anidrase Carbônica/síntese química
Inibidores da Anidrase Carbônica/química
Óxidos S-Cíclicos/síntese química
Óxidos S-Cíclicos/química
Relação Dose-Resposta a Droga
Seres Humanos
Estrutura Molecular
Relação Estrutura-Atividade
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Carbonic Anhydrase Inhibitors); 0 (Cyclic S-Oxides); EC 4.2.1.1 (Carbonic Anhydrases)
[Em] Mês de entrada:1709
[Cu] Atualização por classe:170906
[Lr] Data última revisão:
170906
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170525
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1080/14756366.2017.1316720


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[PMID]:28366631
[Au] Autor:Zhang W; Chen B; Zhang Y; Li K; Hao K; Jiang L; Wang Y; Mou X; Xu X; Wang Z
[Ad] Endereço:Department of Gastrointestinal Pancreatic Surgery, Zhejiang Provincial People's Hospital, People's Hospital of Hangzhou medical College, Hangzhou, China; Research Center of Blood Transfusion Medicine, Education Ministry Key Laboratory of Laboratory Medicine, Zhejiang Provincial People's Hospital, Pe
[Ti] Título:The anti-hepatocellular carcinoma cell activity by a novel mTOR kinase inhibitor CZ415.
[So] Source:Biochem Biophys Res Commun;487(3):494-499, 2017 Jun 03.
[Is] ISSN:1090-2104
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Dysregulation of mammalian target of rapamycin (mTOR) in hepatocellular carcinoma (HCC) represents a valuable treatment target. Recent studies have developed a highly-selective and potent mTOR kinase inhibitor, CZ415. Here, we showed that nM concentrations of CZ415 efficiently inhibited survival and induced apoptosis in HCC cell lines (HepG2 and Huh-7) and primary-cultured human HCC cells. Meanwhile, CZ415 inhibited proliferation of HCC cells, more potently than mTORC1 inhibitors (rapamycin and RAD001). CZ415 was yet non-cytotoxic to the L02 human hepatocytes. Mechanistic studies showed that CZ415 disrupted assembly of mTOR complex 1 (mTORC1) and mTORC2 in HepG2 cells. Meanwhile, activation of mTORC1 (p-S6K1) and mTORC2 (p-AKT, Ser-473) was almost blocked by CZ415. In vivo studies revealed that oral administration of CZ415 significantly suppressed HepG2 xenograft tumor growth in severe combined immuno-deficient (SCID) mice. Activation of mTORC1/2 was also largely inhibited in CZ415-treated HepG2 tumor tissue. Together, these results show that CZ415 blocks mTORC1/2 activation and efficiently inhibits HCC cell growth in vitro and in vivo.
[Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia
Carcinoma Hepatocelular/enzimologia
Carcinoma Hepatocelular/patologia
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
Neoplasias Hepáticas/enzimologia
Neoplasias Hepáticas/patologia
Compostos de Fenilureia/farmacologia
Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia
Serina-Treonina Quinases TOR/antagonistas & inibidores
[Mh] Termos MeSH secundário: Antineoplásicos/síntese química
Antineoplásicos/química
Apoptose/efeitos dos fármacos
Carcinoma Hepatocelular/tratamento farmacológico
Ciclo Celular/efeitos dos fármacos
Proliferação Celular/efeitos dos fármacos
Óxidos S-Cíclicos/síntese química
Óxidos S-Cíclicos/química
Relação Dose-Resposta a Droga
Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais
Células Hep G2
Seres Humanos
Neoplasias Hepáticas/tratamento farmacológico
Compostos de Fenilureia/síntese química
Compostos de Fenilureia/química
Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química
Inibidores de Proteínas Quinases/química
Relação Estrutura-Atividade
Serina-Treonina Quinases TOR/metabolismo
Células Tumorais Cultivadas
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Antineoplastic Agents); 0 (CZ415 compound); 0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Phenylurea Compounds); 0 (Protein Kinase Inhibitors); EC 2.7.1.1 (MTOR protein, human); EC 2.7.1.1 (TOR Serine-Threonine Kinases)
[Em] Mês de entrada:1707
[Cu] Atualização por classe:170704
[Lr] Data última revisão:
170704
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170404
[St] Status:MEDLINE


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[PMID]:28345882
[Au] Autor:Punthasee P; Laciak AR; Cummings AH; Ruddraraju KV; Lewis SM; Hillebrand R; Singh H; Tanner JJ; Gates KS
[Ad] Endereço:Department of Chemistry, University of Missouri , 125 Chemistry Building, Columbia, Missouri 65211, United States.
[Ti] Título:Covalent Allosteric Inactivation of Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) by an Inhibitor-Electrophile Conjugate.
[So] Source:Biochemistry;56(14):2051-2060, 2017 Apr 11.
[Is] ISSN:1520-4995
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) is a validated drug target, but it has proven difficult to develop medicinally useful, reversible inhibitors of this enzyme. Here we explored covalent strategies for the inactivation of PTP1B using a conjugate composed of an active site-directed 5-aryl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide inhibitor connected via a short linker to an electrophilic α-bromoacetamide moiety. Inhibitor-electrophile conjugate 5a caused time-dependent loss of PTP1B activity consistent with a covalent inactivation mechanism. The inactivation occurred with a second-order rate constant of (1.7 ± 0.3) × 10 M min . Mass spectrometric analysis of the inactivated enzyme indicated that the primary site of modification was C121, a residue distant from the active site. Previous work provided evidence that covalent modification of the allosteric residue C121 can cause inactivation of PTP1B [Hansen, S. K., Cancilla, M. T., Shiau, T. P., Kung, J., Chen, T., and Erlanson, D. A. (2005) Biochemistry 44, 7704-7712]. Overall, our results are consistent with an unusual enzyme inactivation process in which noncovalent binding of the inhibitor-electrophile conjugate to the active site of PTP1B protects the nucleophilic catalytic C215 residue from covalent modification, thus allowing inactivation of the enzyme via selective modification of allosteric residue C121.
[Mh] Termos MeSH primário: Óxidos S-Cíclicos/química
Inibidores Enzimáticos/química
Proteína Tirosina Fosfatase não Receptora Tipo 1/antagonistas & inibidores
Tiazóis/química
[Mh] Termos MeSH secundário: Regulação Alostérica
Sítio Alostérico
Sítios de Ligação
Cristalografia por Raios X
Óxidos S-Cíclicos/síntese química
Inibidores Enzimáticos/síntese química
Escherichia coli/genética
Escherichia coli/metabolismo
Expressão Gênica
Seres Humanos
Cinética
Mutação
Ligação Proteica
Proteína Tirosina Fosfatase não Receptora Tipo 1/genética
Proteína Tirosina Fosfatase não Receptora Tipo 1/metabolismo
Proteínas Recombinantes/química
Proteínas Recombinantes/genética
Proteínas Recombinantes/metabolismo
Relação Estrutura-Atividade
Termodinâmica
Tiazóis/síntese química
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide); 0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Enzyme Inhibitors); 0 (Recombinant Proteins); 0 (Thiazoles); EC 3.1.3.48 (PTPN1 protein, human); EC 3.1.3.48 (Protein Tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 1)
[Em] Mês de entrada:1705
[Cu] Atualização por classe:170515
[Lr] Data última revisão:
170515
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170328
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1021/acs.biochem.7b00151


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[PMID]:28284718
[Au] Autor:Sim SH; Kim S; Kim TM; Jeon YK; Nam SJ; Ahn YO; Keam B; Park HH; Kim DW; Kim CW; Heo DS
[Ad] Endereço:Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Republic of Korea; Cancer Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea.
[Ti] Título:Novel JAK3-Activating Mutations in Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal Type.
[So] Source:Am J Pathol;187(5):980-986, 2017 May.
[Is] ISSN:1525-2191
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Inhibition of the Janus kinase (JAK)-STAT pathway has been implicated as a treatment option for extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type (NTCL). However, JAK-STAT pathway alterations in NTCL are variable, and the efficacy of JAK-STAT pathway inhibition has been poorly evaluated. JAK3 mutation and STAT3 genetic alterations were investigated by direct sequencing and immunohistochemistry in 84 patients with newly diagnosed NTCL. Five of 71 patients with NTCL (7.0%) had JAK3 mutations in the pseudokinase domain: two JAK3 , two JAK3 , and one JAK3 mutation. Proliferation of Ba/F3 cells transduced with novel JAK3 mutations (JAK3 and JAK3 ) was independent of IL-3 and was inhibited by the JAK3 inhibitor tofacitinib (means ± SD drug concentration causing a 50% inhibition of the desired activity, 85 ± 10 nmol/L and 54 ± 9 nmol/L). Ribbon diagrams revealed that these JAK3 pseudokinase domain mutations were located at the pseudokinase-kinase domain interface. Although phosphorylated STAT3 was overexpressed in 35 of 68 patients with NTCL (51.4%), a STAT3 mutation (p.Tyr640Phe; STAT3 ) at the SRC homology 2 domain was detected in 1 of the 63 patients (1.5%). A STAT3 inhibitor was active against STAT3-mutant SNK-6 and YT cells. Novel JAK3 mutations are oncogenic and druggable in NTCL. The JAK3 or STAT3 signal was altered in NTCL, and pathway inhibition might be a therapeutic option for patients with JAK3- or STAT3-mutant NTCL.
[Mh] Termos MeSH primário: Janus Quinase 3/genética
Linfoma Extranodal de Células T-NK/genética
Mutação/genética
Neoplasias Nasais/genética
[Mh] Termos MeSH secundário: Adolescente
Adulto
Idoso
Criança
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
Feminino
Seres Humanos
Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores
Janus Quinase 3/metabolismo
Masculino
Meia-Idade
Fosforilação/genética
Piperidinas/farmacologia
Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia
Pirimidinas/farmacologia
Pirróis/farmacologia
Fator de Transcrição STAT3/antagonistas & inibidores
Fator de Transcrição STAT3/genética
Fator de Transcrição STAT3/metabolismo
Células Tumorais Cultivadas
Adulto Jovem
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Piperidines); 0 (Protein Kinase Inhibitors); 0 (Pyrimidines); 0 (Pyrroles); 0 (STAT3 Transcription Factor); 0 (stattic); 87LA6FU830 (tofacitinib); EC 2.7.10.2 (JAK3 protein, human); EC 2.7.10.2 (Janus Kinase 3)
[Em] Mês de entrada:1707
[Cu] Atualização por classe:170906
[Lr] Data última revisão:
170906
[Sb] Subgrupo de revista:AIM; IM
[Da] Data de entrada para processamento:170313
[St] Status:MEDLINE


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[PMID]:28248932
[Au] Autor:Mullard A
[Ti] Título:BACE inhibitor bust in Alzheimer trial.
[So] Source:Nat Rev Drug Discov;16(3):155, 2017 03 01.
[Is] ISSN:1474-1784
[Cp] País de publicação:England
[La] Idioma:eng
[Mh] Termos MeSH primário: Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores
Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores
Óxidos S-Cíclicos
Tiadiazinas
[Mh] Termos MeSH secundário: Doença de Alzheimer/diagnóstico
Ensaios Clínicos como Assunto
Óxidos S-Cíclicos/administração & dosagem
Óxidos S-Cíclicos/efeitos adversos
Óxidos S-Cíclicos/uso terapêutico
Término Precoce de Ensaios Clínicos
Seres Humanos
Tiadiazinas/administração & dosagem
Tiadiazinas/efeitos adversos
Tiadiazinas/uso terapêutico
[Pt] Tipo de publicação:NEWS
[Nm] Nome de substância:
0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Thiadiazines); 0 (verubecestat); EC 3.4.- (Amyloid Precursor Protein Secretases); EC 3.4.23.- (Aspartic Acid Endopeptidases); EC 3.4.23.46 (BACE1 protein, human)
[Em] Mês de entrada:1709
[Cu] Atualização por classe:170911
[Lr] Data última revisão:
170911
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170302
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1038/nrd.2017.43


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[PMID]:28202490
[Au] Autor:Hawkes N
[Ad] Endereço:London.
[Ti] Título:Merck ends trial of potential Alzheimer's drug verubecestat.
[So] Source:BMJ;356:j845, 2017 Feb 15.
[Is] ISSN:1756-1833
[Cp] País de publicação:England
[La] Idioma:eng
[Mh] Termos MeSH primário: Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico
Ensaios Clínicos como Assunto
Óxidos S-Cíclicos/uso terapêutico
Indústria Farmacêutica
Nootrópicos/uso terapêutico
Tiadiazinas/uso terapêutico
[Mh] Termos MeSH secundário: Doença de Alzheimer/líquido cefalorraquidiano
Amiloide/líquido cefalorraquidiano
Amiloide/efeitos dos fármacos
Anticorpos Monoclonais Humanizados/farmacologia
Anticorpos Monoclonais Humanizados/uso terapêutico
Óxidos S-Cíclicos/farmacologia
Indústria Farmacêutica/métodos
Seres Humanos
Nootrópicos/farmacologia
Índice de Gravidade de Doença
Tiadiazinas/farmacologia
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Amyloid); 0 (Antibodies, Monoclonal, Humanized); 0 (Cyclic S-Oxides); 0 (Nootropic Agents); 0 (Thiadiazines); 0 (verubecestat); 105J35OE21 (aducanumab)
[Em] Mês de entrada:1703
[Cu] Atualização por classe:171116
[Lr] Data última revisão:
171116
[Sb] Subgrupo de revista:AIM; IM
[Da] Data de entrada para processamento:170217
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1136/bmj.j845



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