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[PMID]:29191653
[Au] Autor:Sun L; Kono N; Shimizu T; Toh H; Xue H; Numata O; Ato M; Itamura S; Ohnishi K
[Ad] Endereço:Graduate School of Life and Environmental Sciences, University of Tsukuba, Tsukuba, Ibaraki 305-8572, Japan; Department of Immunology, National Institute of Infectious Diseases, Shinjuku, Tokyo 162-8640, Japan.
[Ti] Título:Distorted antibody repertoire developed in the absence of pre-B cell receptor formation.
[So] Source:Biochem Biophys Res Commun;495(1):1411-1417, 2018 01 01.
[Is] ISSN:1090-2104
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:The pre-B cell receptor (pre-BCR), consisting of the µ heavy chain (µHC) and the surrogate light chain (SLC, Vpre-B and λ5), plays important roles during B cell development. The formation of the pre-BCR, which enables the nascent immunoglobulin HC to associate with the SLC, is considered a prerequisite for B cell development. However, a significant number of peripheral mature (leaky) B cells exist in SLC-deficient mice. These leaky B cells develop in the absence of pre-BCR and do not undergo the pre-BCR checkpoint. The antibody repertoires of leaky B cells thus reflect the absence of pre-BCR function. To investigate how the absence of the pre-BCR is circumvented by these leaky-B cells and examine the effect of the pre-BCR checkpoint on the antibody system, we analyzed the antibody repertoires of λ5-deficient (λ5 ) mice using next-generation sequencing. In λ5 mice, spleen B cells displayed different patterns of VDJ-usage, relative to those in wild-type (WT) mice. Moreover, leaky B cells were neither derived from unusual B2 cells, characterized by particular LC gene rearrangements in the absence of pre-BCR signaling, nor from B1 cells, originating from different B cell progenitors. Analysis of the CDR-H3 amino acid sequences of µ-chain repertoires revealed that certain bone marrow B cells with particular CDR-H3 profiles undergo clonal expansion in λ5 mice. Part of these CDR-H3s contain arginine(s) in the middle of the CDR-H3 loop in λ5 mice, whereas few arginine(s) exist in this middle loop in WT CDR-H3s in the absence of clonal expansion. This CDR-H3 feature in λ5 mice presumably reflects the role of the pre-BCR in autoantibody regulation, since arginine(s) are often found in the antigen-binding site of autoantibodies. Here, we present a unique viewpoint on the role of pre-BCR, by assessing the whole antibody repertoire formed in SLC-deficient mice.
[Mh] Termos MeSH primário: Autoanticorpos/imunologia
Linfócitos B/citologia
Linfócitos B/imunologia
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/imunologia
Células Precursoras de Linfócitos B/citologia
Células Precursoras de Linfócitos B/imunologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Diferenciação Celular/imunologia
Células Cultivadas
Camundongos
Camundongos Endogâmicos C57BL
Camundongos Knockout
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (Autoantibodies); 0 (Pre-B Cell Receptors)
[Em] Mês de entrada:1712
[Cu] Atualização por classe:180105
[Lr] Data última revisão:
180105
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:171202
[St] Status:MEDLINE


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[PMID]:28369050
[Au] Autor:Katerndahl CDS; Heltemes-Harris LM; Willette MJL; Henzler CM; Frietze S; Yang R; Schjerven H; Silverstein KAT; Ramsey LB; Hubbard G; Wells AD; Kuiper RP; Scheijen B; van Leeuwen FN; Müschen M; Kornblau SM; Farrar MA
[Ad] Endereço:Department of Laboratory Medicine and Pathology, Center for Immunology, Masonic Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA.
[Ti] Título:Antagonism of B cell enhancer networks by STAT5 drives leukemia and poor patient survival.
[So] Source:Nat Immunol;18(6):694-704, 2017 Jun.
[Is] ISSN:1529-2916
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:The transcription factor STAT5 has a critical role in B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). How STAT5 mediates this effect is unclear. Here we found that activation of STAT5 worked together with defects in signaling components of the precursor to the B cell antigen receptor (pre-BCR), including defects in BLNK, BTK, PKCß, NF-κB1 and IKAROS, to initiate B-ALL. STAT5 antagonized the transcription factors NF-κB and IKAROS by opposing regulation of shared target genes. Super-enhancers showed enrichment for STAT5 binding and were associated with an opposing network of transcription factors, including PAX5, EBF1, PU.1, IRF4 and IKAROS. Patients with a high ratio of active STAT5 to NF-κB or IKAROS had more-aggressive disease. Our studies indicate that an imbalance of two opposing transcriptional programs drives B-ALL and suggest that restoring the balance of these pathways might inhibit B-ALL.
[Mh] Termos MeSH primário: Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética
Linfócitos B
Regulação Neoplásica da Expressão Gênica
Fator de Transcrição Ikaros/genética
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/genética
Fator de Transcrição STAT5/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Imunoprecipitação da Cromatina
Citometria de Fluxo
Seres Humanos
Fatores Reguladores de Interferon/genética
Camundongos
Reação em Cadeia da Polimerase Multiplex
Subunidade p50 de NF-kappa B/genética
Fator de Transcrição PAX5/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/metabolismo
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/mortalidade
Prognóstico
Proteína Quinase C beta/genética
Proteínas Tirosina Quinases/genética
Proteínas Proto-Oncogênicas/genética
Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real
Transdução de Sinais
Taxa de Sobrevida
Transativadores/genética
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Adaptor Proteins, Signal Transducing); 0 (B cell linker protein); 0 (Ebf1 protein, mouse); 0 (IKZF1 protein, human); 0 (Interferon Regulatory Factors); 0 (NF-kappa B p50 Subunit); 0 (PAX5 Transcription Factor); 0 (Pax5 protein, mouse); 0 (Pre-B Cell Receptors); 0 (Proto-Oncogene Proteins); 0 (STAT5 Transcription Factor); 0 (Trans-Activators); 0 (Zfpn1a1 protein, mouse); 0 (interferon regulatory factor-4); 0 (proto-oncogene protein Spi-1); 147257-52-1 (Nfkb1 protein, mouse); 148971-36-2 (Ikaros Transcription Factor); EC 2.7.10.1 (Agammaglobulinaemia tyrosine kinase); EC 2.7.10.1 (Protein-Tyrosine Kinases); EC 2.7.11.13 (Protein Kinase C beta); EC 2.7.11.13 (prkcb1 protein, mouse)
[Em] Mês de entrada:1708
[Cu] Atualização por classe:171003
[Lr] Data última revisão:
171003
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:170404
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1038/ni.3716


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[PMID]:27611867
[Au] Autor:Chen D; Zheng J; Gerasimcik N; Lagerstedt K; Sjögren H; Abrahamsson J; Fogelstrand L; Mårtensson IL
[Ad] Endereço:Department of Rheumatology and Inflammation Research, Institute of Medicine, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.
[Ti] Título:The Expression Pattern of the Pre-B Cell Receptor Components Correlates with Cellular Stage and Clinical Outcome in Acute Lymphoblastic Leukemia.
[So] Source:PLoS One;11(9):e0162638, 2016.
[Is] ISSN:1932-6203
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Precursor-B cell receptor (pre-BCR) signaling represents a crucial checkpoint at the pre-B cell stage. Aberrant pre-BCR signaling is considered as a key factor for B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) development. BCP-ALL are believed to be arrested at the pre-BCR checkpoint independent of pre-BCR expression. However, the cellular stage at which BCP-ALL are arrested and whether this relates to expression of the pre-BCR components (IGHM, IGLL1 and VPREB1) is still unclear. Here, we show differential protein expression and copy number variation (CNV) patterns of the pre-BCR components in pediatric BCP-ALL. Moreover, analyzing six BCP-ALL data sets (n = 733), we demonstrate that TCF3-PBX1 ALL express high levels of IGHM, IGLL1 and VPREB1, and are arrested at the pre-B stage. By contrast, ETV6-RUNX1 ALL express low levels of IGHM or VPREB1, and are arrested at the pro-B stage. Irrespective of subtype, ALL with high levels of IGHM, IGLL1 and VPREB1 are arrested at the pre-B stage and correlate with good prognosis in high-risk pediatric BCP-ALL (n = 207). Our findings suggest that BCP-ALL are arrested at different cellular stages, which relates to the expression pattern of the pre-BCR components that could serve as prognostic markers for high-risk pediatric BCP-ALL patients.
[Mh] Termos MeSH primário: Regulação Leucêmica da Expressão Gênica
Doença das Cadeias Pesadas/genética
Cadeias Leves Substitutas da Imunoglobulina/genética
Cadeias mu de Imunoglobulina/genética
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/patologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Criança
Subunidade alfa 2 de Fator de Ligação ao Core/metabolismo
Variações do Número de Cópias de DNA/genética
Perfilação da Expressão Gênica
Doença das Cadeias Pesadas/metabolismo
Seres Humanos
Cadeias Leves Substitutas da Imunoglobulina/metabolismo
Cadeias mu de Imunoglobulina/metabolismo
Estadiamento de Neoplasias
Proteínas de Fusão Oncogênicas/metabolismo
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras B/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras B/patologia
RNA Mensageiro/genética
RNA Mensageiro/metabolismo
Resultado do Tratamento
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Core Binding Factor Alpha 2 Subunit); 0 (IGHM protein, human); 0 (Immunoglobulin Light Chains, Surrogate); 0 (Immunoglobulin mu-Chains); 0 (Oncogene Proteins, Fusion); 0 (Pre-B Cell Receptors); 0 (RNA, Messenger); 0 (TCF3-PBX1 fusion protein, human); 0 (TEL-AML1 fusion protein); 0 (immunoglobulin lambda-like polypeptide 1, human); 0 (pre-B-lymphocyte gene 1 protein, human)
[Em] Mês de entrada:1708
[Cu] Atualização por classe:170811
[Lr] Data última revisão:
170811
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160910
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1371/journal.pone.0162638


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[PMID]:27226553
[Au] Autor:Choi SY; Park SK; Yoo HW; Pi JH; Kang CJ
[Ad] Endereço:From the Department of Genetic Engineering, College of Life Sciences, Kyung Hee University, Gyeonggi-do 17104, Republic of Korea.
[Ti] Título:Charged Amino Acid-rich Leucine Zipper-1 (Crlz-1) as a Target of Wnt Signaling Pathway Controls Pre-B Cell Proliferation by Affecting Runx/CBFß-targeted VpreB and λ5 Genes.
[So] Source:J Biol Chem;291(29):15008-19, 2016 07 15.
[Is] ISSN:1083-351X
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:The proliferation of pre-B cells is known to further increase the clonal diversity of B cells at the stage of pre-B cells by allowing the same rearranged heavy chains to combine with differently rearranged light chains in a subsequent developmental stage. Crlz-1 (charged amino acid-rich leucine zipper-1) was found to control this proliferation of pre-B cells by working as a Wnt (wingless-related mouse mammary tumor virus integration site) target gene in these cells. Mechanistically, Crlz-1 protein functioned by mobilizing cytoplasmic CBFß (core binding factor ß) into the nucleus to allow Runx (runt-related transcription factor)/CBFß heterodimerization. Runx/CBFß then turned on its target genes such as EBF (early B cell factor), VpreB, and λ5 and thereby pre-B cell receptor signaling, leading to the expression of cyclins D2 and D3 Actually, the proliferative function of Crlz-1 was demonstrated by not only Crlz-1 or ß-catenin knockdown but also Crlz-1 overexpression. Furthermore, the mechanistic view that the proliferative function of Crlz-1 is caused by relaying Wnt/ß-catenin to pre-B cell receptor signaling pathways through the regulation of Runx/CBFß heterodimerization was also verified by employing niclosamide, XAV939, and LiCl as Wnt inhibitors and activator, respectively.
[Mh] Termos MeSH primário: Subunidades alfa de Fatores de Ligação ao Core/metabolismo
Subunidade beta de Fator de Ligação ao Core/metabolismo
Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo
Cadeias Leves Substitutas da Imunoglobulina/genética
Proteínas do Tecido Nervoso/metabolismo
Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
Fatores de Transcrição/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Proliferação Celular/efeitos dos fármacos
Proliferação Celular/genética
Proliferação Celular/fisiologia
Células Cultivadas
Subunidades alfa de Fatores de Ligação ao Core/genética
Subunidade beta de Fator de Ligação ao Core/genética
Proteínas de Ligação a DNA/antagonistas & inibidores
Proteínas de Ligação a DNA/genética
Técnicas de Silenciamento de Genes
Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia
Cadeias Leves Substitutas da Imunoglobulina/metabolismo
Cloreto de Lítio/farmacologia
Fator 1 de Ligação ao Facilitador Linfoide/genética
Fator 1 de Ligação ao Facilitador Linfoide/metabolismo
Camundongos
Proteínas do Tecido Nervoso/antagonistas & inibidores
Proteínas do Tecido Nervoso/genética
Niclosamida/farmacologia
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/genética
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
Células Precursoras de Linfócitos B/citologia
Células Precursoras de Linfócitos B/efeitos dos fármacos
Regiões Promotoras Genéticas
Proteínas Recombinantes de Fusão/genética
Proteínas Recombinantes de Fusão/metabolismo
Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores
Fatores de Transcrição/genética
Regulação para Cima
Via de Sinalização Wnt/efeitos dos fármacos
Via de Sinalização Wnt/genética
beta Catenina/antagonistas & inibidores
beta Catenina/genética
beta Catenina/metabolismo
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (CTNNB1 protein, mouse); 0 (Cbfb protein, mouse); 0 (Core Binding Factor alpha Subunits); 0 (Core Binding Factor beta Subunit); 0 (Crlz1protein, mouse); 0 (DNA-Binding Proteins); 0 (Heterocyclic Compounds, 3-Ring); 0 (Immunoglobulin Light Chains, Surrogate); 0 (Lef1 protein, mouse); 0 (Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1); 0 (Nerve Tissue Proteins); 0 (Pre-B Cell Receptors); 0 (Recombinant Fusion Proteins); 0 (Transcription Factors); 0 (XAV939); 0 (beta Catenin); 8KK8CQ2K8G (Niclosamide); G4962QA067 (Lithium Chloride)
[Em] Mês de entrada:1704
[Cu] Atualização por classe:170715
[Lr] Data última revisão:
170715
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160527
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1074/jbc.M115.712901


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[PMID]:27102483
[Au] Autor:Galloway A; Saveliev A; Lukasiak S; Hodson DJ; Bolland D; Balmanno K; Ahlfors H; Monzón-Casanova E; Mannurita SC; Bell LS; Andrews S; Díaz-Muñoz MD; Cook SJ; Corcoran A; Turner M
[Ad] Endereço:Laboratory of Lymphocyte Signalling and Development, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK.
[Ti] Título:RNA-binding proteins ZFP36L1 and ZFP36L2 promote cell quiescence.
[So] Source:Science;352(6284):453-9, 2016 Apr 22.
[Is] ISSN:1095-9203
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Progression through the stages of lymphocyte development requires coordination of the cell cycle. Such coordination ensures genomic integrity while cells somatically rearrange their antigen receptor genes [in a process called variable-diversity-joining (VDJ) recombination] and, upon successful rearrangement, expands the pools of progenitor lymphocytes. Here we show that in developing B lymphocytes, the RNA-binding proteins (RBPs) ZFP36L1 and ZFP36L2 are critical for maintaining quiescence before precursor B cell receptor (pre-BCR) expression and for reestablishing quiescence after pre-BCR-induced expansion. These RBPs suppress an evolutionarily conserved posttranscriptional regulon consisting of messenger RNAs whose protein products cooperatively promote transition into the S phase of the cell cycle. This mechanism promotes VDJ recombination and effective selection of cells expressing immunoglobulin-µ at the pre-BCR checkpoint.
[Mh] Termos MeSH primário: Linfócitos B/citologia
Proteínas Nucleares/fisiologia
Proteínas de Ligação a RNA/fisiologia
Fase S/fisiologia
Tristetraprolina/fisiologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Sequência Conservada
Ciclinas/metabolismo
Fase G1/genética
Fase G1/fisiologia
Regulação da Expressão Gênica
Cadeias mu de Imunoglobulina/genética
Camundongos
Camundongos Endogâmicos C57BL
Camundongos Knockout
Proteínas Nucleares/genética
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B
RNA Mensageiro/metabolismo
Proteínas de Ligação a RNA/genética
Fase de Repouso do Ciclo Celular/genética
Fase de Repouso do Ciclo Celular/fisiologia
Fase S/genética
Seleção Genética
Transcrição Genética
Tristetraprolina/genética
Recombinação V(D)J
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (Cyclins); 0 (Immunoglobulin mu-Chains); 0 (Nuclear Proteins); 0 (Pre-B Cell Receptors); 0 (RNA, Messenger); 0 (RNA-Binding Proteins); 0 (Tristetraprolin); 0 (Zfp36 protein, mouse); 0 (Zfp36l1 protein, mouse)
[Em] Mês de entrada:1605
[Cu] Atualização por classe:170922
[Lr] Data última revisão:
170922
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160423
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1126/science.aad5978


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[PMID]:27016671
[Au] Autor:Xue K; Song J; Yang Y; Li Z; Wu C; Jin J; Li W
[Ad] Endereço:College of Basic Medical Sciences, Dalian Medical University, 9-Western Section, Lvshun South Road, Dalian, Liaoning 116044, China.
[Ti] Título:PAX5 promotes pre-B cell proliferation by regulating the expression of pre-B cell receptor and its downstream signaling.
[So] Source:Mol Immunol;73:1-9, 2016 05.
[Is] ISSN:1872-9142
[Cp] País de publicação:England
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:PAX5 is indispensable for the commitment of early lymphoid progenitors to the B cell lineage as well as for the development of B cells. Although previous studies have indicated that the Pax5-conditional-knockout mouse exhibited dedifferentiation of mature B cell and the development of aggressive lymphomas, the changes of Pax5 gene expressions in pre-B cells have not been analyzed. To understand the functional importance of Pax5 gene in the proliferation and survival of pre-B cells, we established a Pax5-knockdown model using 70Z/3 pre-B cell line. Pax5 knockdown 70Z/3 cells (70Z/3-KD cells) showed down-regulations of pre-BCR compounds such as CD19, BLNK, Id2 and λ5. The signaling via pre-BCRs was significantly diminished in the 70Z/3-KD cells, and this alteration was normalized by restored Pax5 gene expression. Loss of PAX5 reduced the growth rates in the 70Z/3-KD cells, compared to the mock cells. Meanwhile, the proliferation of pre-B cells was reduced by the knockdown of Pax5 gene. Moreover, further examinations showed that PAX5 was also activated in B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) as a cell proliferation enhancer. These findings suggested that pax5 is critically important for the proliferation and survival of pre-B cells.
[Mh] Termos MeSH primário: Regulação da Expressão Gênica/imunologia
Fator de Transcrição PAX5/imunologia
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/biossíntese
Células Precursoras de Linfócitos B/imunologia
Transdução de Sinais/imunologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Western Blotting
Linhagem Celular Tumoral
Proliferação Celular/fisiologia
Separação Celular
Citometria de Fluxo
Técnicas de Silenciamento de Genes
Seres Humanos
Linfoma de Células B/imunologia
Fator de Transcrição PAX5/metabolismo
Reação em Cadeia da Polimerase
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/imunologia
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/imunologia
Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (PAX5 Transcription Factor); 0 (Pre-B Cell Receptors)
[Em] Mês de entrada:1709
[Cu] Atualização por classe:171120
[Lr] Data última revisão:
171120
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160327
[St] Status:MEDLINE


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[PMID]:26974310
[Au] Autor:Shojaee S; Chan LN; Buchner M; Cazzaniga V; Cosgun KN; Geng H; Qiu YH; von Minden MD; Ernst T; Hochhaus A; Cazzaniga G; Melnick A; Kornblau SM; Graeber TG; Wu H; Jumaa H; Müschen M
[Ad] Endereço:Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, California, USA.
[Ti] Título:PTEN opposes negative selection and enables oncogenic transformation of pre-B cells.
[So] Source:Nat Med;22(4):379-87, 2016 Apr.
[Is] ISSN:1546-170X
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a negative regulator of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and protein kinase B (AKT) signaling pathway and a potent tumor suppressor in many types of cancer. To test a tumor suppressive role for PTEN in pre-B acute lymphoblastic leukemia (ALL), we induced Cre-mediated deletion of Pten in mouse models of pre-B ALL. In contrast to its role as a tumor suppressor in other cancers, loss of one or both alleles of Pten caused rapid cell death of pre-B ALL cells and was sufficient to clear transplant recipient mice of leukemia. Small-molecule inhibition of PTEN in human pre-B ALL cells resulted in hyperactivation of AKT, activation of the p53 tumor suppressor cell cycle checkpoint and cell death. Loss of PTEN function in pre-B ALL cells was functionally equivalent to acute activation of autoreactive pre-B cell receptor signaling, which engaged a deletional checkpoint for the removal of autoreactive B cells. We propose that targeted inhibition of PTEN and hyperactivation of AKT triggers a checkpoint for the elimination of autoreactive B cells and represents a new strategy to overcome drug resistance in human ALL.
[Mh] Termos MeSH primário: Resistência a Medicamentos Antineoplásicos/genética
PTEN Fosfo-Hidrolase/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras B/genética
Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/genética
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Linfócitos B/metabolismo
Linfócitos B/patologia
Linhagem Celular Tumoral
Seres Humanos
Camundongos
Camundongos Transgênicos
Fosfatidilinositol 3-Quinases/genética
Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras B/patologia
Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo
Transdução de Sinais
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, N.I.H., EXTRAMURAL; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T; RESEARCH SUPPORT, U.S. GOV'T, NON-P.H.S.
[Nm] Nome de substância:
0 (Pre-B Cell Receptors); EC 2.7.1.- (Phosphatidylinositol 3-Kinases); EC 2.7.11.1 (Proto-Oncogene Proteins c-akt); EC 3.1.3.67 (PTEN Phosphohydrolase); EC 3.1.3.67 (Pten protein, mouse)
[Em] Mês de entrada:1608
[Cu] Atualização por classe:170930
[Lr] Data última revisão:
170930
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160315
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1038/nm.4062


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PubMed Central Texto completo
Texto completo
[PMID]:26834154
[Au] Autor:Bednarski JJ; Pandey R; Schulte E; White LS; Chen BR; Sandoval GJ; Kohyama M; Haldar M; Nickless A; Trott A; Cheng G; Murphy KM; Bassing CH; Payton JE; Sleckman BP
[Ad] Endereço:Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110.
[Ti] Título:RAG-mediated DNA double-strand breaks activate a cell type-specific checkpoint to inhibit pre-B cell receptor signals.
[So] Source:J Exp Med;213(2):209-23, 2016 Feb 08.
[Is] ISSN:1540-9538
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:DNA double-strand breaks (DSBs) activate a canonical DNA damage response, including highly conserved cell cycle checkpoint pathways that prevent cells with DSBs from progressing through the cell cycle. In developing B cells, pre-B cell receptor (pre-BCR) signals initiate immunoglobulin light (Igl) chain gene assembly, leading to RAG-mediated DNA DSBs. The pre-BCR also promotes cell cycle entry, which could cause aberrant DSB repair and genome instability in pre-B cells. Here, we show that RAG DSBs inhibit pre-BCR signals through the ATM- and NF-κB2-dependent induction of SPIC, a hematopoietic-specific transcriptional repressor. SPIC inhibits expression of the SYK tyrosine kinase and BLNK adaptor, resulting in suppression of pre-BCR signaling. This regulatory circuit prevents the pre-BCR from inducing additional Igl chain gene rearrangements and driving pre-B cells with RAG DSBs into cycle. We propose that pre-B cells toggle between pre-BCR signals and a RAG DSB-dependent checkpoint to maintain genome stability while iteratively assembling Igl chain genes.
[Mh] Termos MeSH primário: Quebras de DNA de Cadeia Dupla
Proteínas de Homeodomínio/metabolismo
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
Células Precursoras de Linfócitos B/imunologia
Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo
Animais
Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia/deficiência
Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia/genética
Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia/metabolismo
Pontos de Checagem do Ciclo Celular/imunologia
Proliferação Celular
Proteínas de Ligação a DNA/deficiência
Proteínas de Ligação a DNA/genética
Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo
Rearranjo Gênico de Cadeia Leve de Linfócito B
Proteínas de Homeodomínio/genética
Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo
Camundongos
Camundongos Knockout
Camundongos Transgênicos
Subunidade p52 de NF-kappa B/deficiência
Subunidade p52 de NF-kappa B/genética
Subunidade p52 de NF-kappa B/metabolismo
Células Precursoras de Linfócitos B/citologia
Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo
Proteínas Tirosina Quinases/metabolismo
Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo
Transdução de Sinais/imunologia
Quinase Syk
Transativadores/metabolismo
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, N.I.H., EXTRAMURAL; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (Adaptor Proteins, Signal Transducing); 0 (B cell linker protein); 0 (DNA-Binding Proteins); 0 (Homeodomain Proteins); 0 (Intracellular Signaling Peptides and Proteins); 0 (NF-kappa B p52 Subunit); 0 (Nfkb2 protein, mouse); 0 (Pre-B Cell Receptors); 0 (Proto-Oncogene Proteins); 0 (Spic protein, mouse); 0 (Trans-Activators); 0 (proto-oncogene protein Spi-1); 128559-51-3 (RAG-1 protein); EC 2.7.10.1 (Protein-Tyrosine Kinases); EC 2.7.10.2 (Syk Kinase); EC 2.7.10.2 (Syk protein, mouse); EC 2.7.11.1 (Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins); EC 2.7.11.1 (Atm protein, mouse); EC 2.7.11.1 (Protein-Serine-Threonine Kinases); EC 2.7.11.25 (NF-kappa B kinase)
[Em] Mês de entrada:1608
[Cu] Atualização por classe:170125
[Lr] Data última revisão:
170125
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160203
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1084/jem.20151048


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[PMID]:26522721
[Au] Autor:Hiratsuka T; Takei Y; Ohmori R; Imai Y; Ozeki M; Tamaki K; Haga H; Nakamura T; Tsuruyama T
[Ad] Endereço:Department of Pathology and Biology of Diseases, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
[Ti] Título:ZFP521 contributes to pre-B-cell lymphomagenesis through modulation of the pre-B-cell receptor signaling pathway.
[So] Source:Oncogene;35(25):3227-38, 2016 Jun 23.
[Is] ISSN:1476-5594
[Cp] País de publicação:England
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:ZFP521 was previously identified as a putative gene involved in induction of B-cell lymphomagenesis. However, the contribution of ZFP521 to lymphomagenesis has not been confirmed. In this study, we sought to elucidate the role of ZFP521 in B-cell lymphomagenesis. To this end, we used a retroviral insertion method to show that ZFP521 was a target of mutagenesis in pre-B-lymphoblastic lymphoma cells. The pre-B-cell receptor (pre-BCR) signaling molecules BLNK, BTK and BANK1 were positively regulated by the ZFP521 gene, leading to enhancement of the pre-BCR signaling pathway. In addition, c-myc and c-jun were upregulated following activation of ZFP521. Stimulation of pre-BCR signaling using anti-Vpreb antibodies caused aberrant upregulation of c-myc and c-jun and of Ccnd3, which encodes cyclin D3, thereby inducing the growth of pre-B cells. Stimulation with Vpreb affected the growth of pre-B cells, and addition of interleukin (IL)-7 receptor exerted competitive effects on pre-B-cell growth. Knockdown of BTK and BANK1, targets of ZFP521, suppressed the effects of Vpreb stimulation on cell growth. Furthermore, in human lymphoblastic lymphoma, analogous to pre-B-cell lymphoma in mice, the expression of ZNF521, the homolog of ZFP521 in humans, was upregulated. In conclusion, our data showed that the ZFP521 gene comprehensively induced pre-B-cell lymphomagenesis by modulating the pre-B-cell receptor signaling pathway.
[Mh] Termos MeSH primário: Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/metabolismo
Células Precursoras de Linfócitos B/metabolismo
Fatores de Transcrição/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética
Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo
Animais
Linhagem Celular
Proliferação Celular/genética
Ciclina D3/genética
Ciclina D3/metabolismo
Modelos Animais de Doenças
Regulação da Expressão Gênica
Seres Humanos
Immunoblotting
Imuno-Histoquímica
Camundongos Endogâmicos C57BL
Camundongos Endogâmicos
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/genética
Proteínas Tirosina Quinases/genética
Proteínas Tirosina Quinases/metabolismo
Proteínas Proto-Oncogênicas c-jun/genética
Proteínas Proto-Oncogênicas c-jun/metabolismo
Proteínas Proto-Oncogênicas c-myc/genética
Proteínas Proto-Oncogênicas c-myc/metabolismo
Interferência de RNA
Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa
Transdução de Sinais/genética
Fatores de Transcrição/genética
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Adaptor Proteins, Signal Transducing); 0 (B cell linker protein); 0 (BANK1 protein, mouse); 0 (Cyclin D3); 0 (Evi3 protein, mouse); 0 (Myc protein, mouse); 0 (Pre-B Cell Receptors); 0 (Proto-Oncogene Proteins c-jun); 0 (Proto-Oncogene Proteins c-myc); 0 (Transcription Factors); EC 2.7.10.1 (Agammaglobulinaemia tyrosine kinase); EC 2.7.10.1 (Protein-Tyrosine Kinases)
[Em] Mês de entrada:1709
[Cu] Atualização por classe:170911
[Lr] Data última revisão:
170911
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:151103
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1038/onc.2015.385


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[PMID]:26107496
[Au] Autor:Matsushita H; Sano A; Wu H; Wang Z; Jiao JA; Kasinathan P; Sullivan EJ; Kuroiwa Y
[Ad] Endereço:SAB Biotherapeutics, Inc., Sioux Falls, South Dakota, United States of America; Hematech, Inc., Sioux Falls, South Dakota, United States of America.
[Ti] Título:Species-Specific Chromosome Engineering Greatly Improves Fully Human Polyclonal Antibody Production Profile in Cattle.
[So] Source:PLoS One;10(6):e0130699, 2015.
[Is] ISSN:1932-6203
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:Large-scale production of fully human IgG (hIgG) or human polyclonal antibodies (hpAbs) by transgenic animals could be useful for human therapy. However, production level of hpAbs in transgenic animals is generally very low, probably due to the fact that evolutionarily unique interspecies-incompatible genomic sequences between human and non-human host species may impede high production of fully hIgG in the non-human environment. To address this issue, we performed species-specific human artificial chromosome (HAC) engineering and tested these engineered HAC in cattle. Our previous study has demonstrated that site-specific genomic chimerization of pre-B cell receptor/B cell receptor (pre-BCR/BCR) components on HAC vectors significantly improves human IgG expression in cattle where the endogenous bovine immunoglobulin genes were knocked out. In this report, hIgG1 class switch regulatory elements were subjected to site-specific genomic chimerization on HAC vectors to further enhance hIgG expression and improve hIgG subclass distribution in cattle. These species-specific modifications in a chromosome scale resulted in much higher production levels of fully hIgG of up to 15 g/L in sera or plasma, the highest ever reported for a transgenic animal system. Transchromosomic (Tc) cattle containing engineered HAC vectors generated hpAbs with high titers against human-origin antigens following immunization. This study clearly demonstrates that species-specific sequence differences in pre-BCR/BCR components and IgG1 class switch regulatory elements between human and bovine are indeed functionally distinct across the two species, and therefore, are responsible for low production of fully hIgG in our early versions of Tc cattle. The high production levels of fully hIgG with hIgG1 subclass dominancy in a large farm animal species achieved here is an important milestone towards broad therapeutic applications of hpAbs.
[Mh] Termos MeSH primário: Anticorpos Monoclonais Humanizados/biossíntese
Anticorpos Monoclonais/biossíntese
Cromossomos Artificiais Humanos/imunologia
Vetores Genéticos/metabolismo
Imunoglobulina G/biossíntese
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/imunologia
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Animais Geneticamente Modificados
Anticorpos Monoclonais/genética
Anticorpos Monoclonais/imunologia
Anticorpos Monoclonais Humanizados/genética
Anticorpos Monoclonais Humanizados/imunologia
Antígenos/química
Antígenos/imunologia
Bovinos
Linhagem Celular Tumoral
Galinhas
Mapeamento Cromossômico
Cromossomos Artificiais Humanos/química
Técnicas de Inativação de Genes
Engenharia Genética
Vetores Genéticos/química
Seres Humanos
Imunização
Imunoglobulina G/genética
Imunoglobulina G/imunologia
Linfócitos/citologia
Linfócitos/imunologia
Receptores de Células Precursoras de Linfócitos B/genética
Especificidade da Espécie
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE; RESEARCH SUPPORT, NON-U.S. GOV'T
[Nm] Nome de substância:
0 (Antibodies, Monoclonal); 0 (Antibodies, Monoclonal, Humanized); 0 (Antigens); 0 (Immunoglobulin G); 0 (Pre-B Cell Receptors)
[Em] Mês de entrada:1603
[Cu] Atualização por classe:150630
[Lr] Data última revisão:
150630
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:150625
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1371/journal.pone.0130699



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