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[PMID]: 29482389 [Au] Autor: Elzahabi HSA; Nossier ES; Khalifa NM; Alasfoury RA; El-Manawaty MA [Ad] Endereço: a Department of Pharmaceutical Chemistry , Faculty of Pharmacy (Girls), Al-Azhar University , Cairo , Egypt. [Ti] Título: Anticancer evaluation and molecular modeling of multi-targeted kinase inhibitors based pyrido[2,3-d]pyrimidine scaffold. [So] Source: J Enzyme Inhib Med Chem;33(1):546-557, 2018 Dec. [Is] ISSN: 1475-6374 [Cp] País de publicação: England [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: An efficient synthesis of substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines was carried out and evaluated for in vitro anticancer activity against five cancer cell lines, namely hepatic cancer (HepG-2), prostate cancer (PC-3), colon cancer (HCT-116), breast cancer (MCF-7), and lung cancer (A-549) cell lines. Regarding HepG-2, PC-3, HCT-116 cancer cell lines, 7-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-5-(p-tolyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one (5a) exhibited strong, more potent anticancer (IC : 0.3, 6.6 and 7 µM) relative to the standard doxorubicin (IC : 0.6, 6.8 and 12.8 µM), respectively. Kinase inhibitory assessment of 5a showed promising inhibitory activity against three kinases namely PDGFR ß, EGFR, and CDK4/cyclin D1 at two concentrations 50 and 100 µM in single measurements. Further, a molecular docking study for compound 5a was performed to verify the binding mode towards the EGFR and CDK4/cyclin D1 kinases. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Quinase 4 Dependente de Ciclina/antagonistas & inibidores Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia Piridinas/farmacologia Pirimidinas/farmacologia Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico/antagonistas & inibidores Receptor beta de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas/antagonistas & inibidores [Mh] Termos MeSH secundário: Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Linhagem Celular Tumoral Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Quinase 4 Dependente de Ciclina/metabolismo Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Seres Humanos Modelos Moleculares Estrutura Molecular Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química Inibidores de Proteínas Quinases/química Piridinas/síntese química Piridinas/química Pirimidinas/síntese química Pirimidinas/química Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico/metabolismo Receptor beta de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas/metabolismo Relação Estrutura-Atividade [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Protein Kinase Inhibitors); 0 (Pyridines); 0 (Pyrimidines); 0 (pyrido(3,2-d)pyrimidine); EC 2.7.10.1 (Receptor, Epidermal Growth Factor); EC 2.7.10.1 (Receptor, Platelet-Derived Growth Factor beta); EC 2.7.11.22 (CDK4 protein, human); EC 2.7.11.22 (Cyclin-Dependent Kinase 4) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180309 [Lr] Data última revisão: 180309 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180228 [St] Status: MEDLINE [do] DOI: 10.1080/14756366.2018.1437729

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[PMID]: 29268127 [Au] Autor: Khan I; Garikapati KR; Shaik AB; Makani VKK; Rahim A; Shareef MA; Reddy VG; Pal-Bhadra M; Kamal A; Kumar CG [Ad] Endereço: Medicinal Chemistry and Biotechnology Division, CSIR-Indian Institute of Chemical Technology (IICT), Hyderabad 500007, India; Academy of Scientific and Innovative Research, New Delhi 110 025, India. [Ti] Título: Design, synthesis and biological evaluation of 1, 4-dihydro indeno[1,2-c] pyrazole linked oxindole analogues as potential anticancer agents targeting tubulin and inducing p53 dependent apoptosis. [So] Source: Eur J Med Chem;144:104-115, 2018 Jan 20. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: A series of 1, 4-dihydroindeno-[1,2-c] pyrazole linked oxindole conjugates have been synthesized by using Knoevenagel condensation method and further evaluated for their antiproliferative activity against HeLa, A549 and MDA-MB-231 human cancer cell lines along with HEK-293 (normal human embryonic kidney cells). Among the derivatives, compounds 12a, 12b, and 12d showed excellent cytotoxicity with IC values ranging between 1.33 to 4.33 µM. Furthermore, detailed biological assays showed that there was accumulation of mitotic cells in G2/M phase, disruption of microtubule network and increase in the G2/M checkpoint proteins (Cyclin B1 and CDK1). Moreover, compound 12d with IC value of 1.33 µM showed significant upregulation of tumor suppressor proteins like p53, p21 and pro-apoptotic Bax. The molecular docking analysis demonstrated that these congeners occupy the colchicine binding pocket of the tubulin. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/química Antineoplásicos/farmacologia Apoptose/efeitos dos fármacos Pirazóis/química Pirazóis/farmacologia Moduladores de Tubulina/química Moduladores de Tubulina/farmacologia [Mh] Termos MeSH secundário: Linhagem Celular Tumoral Desenho de Drogas Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Pontos de Checagem da Fase G2 do Ciclo Celular/efeitos dos fármacos Células HEK293 Células HeLa Seres Humanos Indóis/química Indóis/farmacologia Simulação de Acoplamento Molecular Neoplasias/tratamento farmacológico Neoplasias/metabolismo Tubulina (Proteína)/metabolismo Proteína Supressora de Tumor p53/metabolismo [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Indoles); 0 (Pyrazoles); 0 (Tubulin); 0 (Tubulin Modulators); 0 (Tumor Suppressor Protein p53); 0S9338U62H (2-oxindole) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180309 [Lr] Data última revisão: 180309 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 171222 [St] Status: MEDLINE

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[PMID]: 29177308 [Au] Autor: Fang K; Wu S; Dong G; Wu Y; Chen S; Liu J; Wang W; Sheng C [Ad] Endereço: School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, P. R. China. wwang@unm.edu. [Ti] Título: Discovery of IDO1 and DNA dual targeting antitumor agents. [So] Source: Org Biomol Chem;15(47):9992-9995, 2017 Dec 06. [Is] ISSN: 1477-0539 [Cp] País de publicação: England [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: The development of small molecules for cancer immunotherapy is highly challenging and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) represents a promising target. Inspired by the synergistic effects between IDO1 inhibitors and traditional antitumor chemotherapeutics, the first orally active dual IDO1 and DNA targeting agents were designed by the pharmacophore fusion strategy. The bifunctional hybrids exhibited enhanced IDO1 enzyme inhibitory activity and in vitro cytotoxicity as compared to IDO1 inhibitor 1-methyl-tryptophan and DNA alkylating agent melphalan. In a murine LLC tumor model, the dual targeting agents demonstrated excellent antitumor efficacy, highlighting the advantages of this novel design strategy to improve the efficacy of small molecule cancer immunotherapy. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia DNA de Neoplasias/efeitos dos fármacos Inibidores Enzimáticos/farmacologia Indolamina-Pirrol 2,3,-Dioxigenase/antagonistas & inibidores Melfalan/farmacologia Triptofano/análogos & derivados [Mh] Termos MeSH secundário: Animais Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Linhagem Celular Tumoral Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Relação Dose-Resposta a Droga Descoberta de Drogas Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Inibidores Enzimáticos/síntese química Inibidores Enzimáticos/química Seres Humanos Imunoterapia Indolamina-Pirrol 2,3,-Dioxigenase/metabolismo Melfalan/síntese química Melfalan/química Camundongos Estrutura Molecular Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico Relação Estrutura-Atividade Triptofano/síntese química Triptofano/química Triptofano/farmacologia [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (1-methyltryptophan); 0 (Antineoplastic Agents); 0 (DNA, Neoplasm); 0 (Enzyme Inhibitors); 0 (Indoleamine-Pyrrole 2,3,-Dioxygenase); 0 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, human); 8DUH1N11BX (Tryptophan); Q41OR9510P (Melphalan) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180307 [Lr] Data última revisão: 180307 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 171128 [St] Status: MEDLINE [do] DOI: 10.1039/c7ob02529g

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[PMID]: 29184400 [Au] Autor: Millard M; Yakavets I; Zorin V; Kulmukhamedova A; Marchal S; Bezdetnaya L [Ad] Endereço: Centre de Recherche en Automatique de Nancy, Centre National de la Recherche Scientifique UMR 7039, Université de Lorraine. [Ti] Título: Drug delivery to solid tumors: the predictive value of the multicellular tumor spheroid model for nanomedicine screening. [So] Source: Int J Nanomedicine;12:7993-8007, 2017. [Is] ISSN: 1178-2013 [Cp] País de publicação: New Zealand [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: The increasing number of publications on the subject shows that nanomedicine is an attractive field for investigations aiming to considerably improve anticancer chemotherapy. Based on selective tumor targeting while sparing healthy tissue, carrier-mediated drug delivery has been expected to provide significant benefits to patients. However, despite reduced systemic toxicity, most nanodrugs approved for clinical use have been less effective than previously anticipated. The gap between experimental results and clinical outcomes demonstrates the necessity to perform comprehensive drug screening by using powerful preclinical models. In this context, in vitro three-dimensional models can provide key information on drug behavior inside the tumor tissue. The multicellular tumor spheroid (MCTS) model closely mimics a small avascular tumor with the presence of proliferative cells surrounding quiescent cells and a necrotic core. Oxygen, pH and nutrient gradients are similar to those of solid tumor. Furthermore, extracellular matrix (ECM) components and stromal cells can be embedded in the most sophisticated spheroid design. All these elements together with the physicochemical properties of nanoparticles (NPs) play a key role in drug transport, and therefore, the MCTS model is appropriate to assess the ability of NP to penetrate the tumor tissue. This review presents recent developments in MCTS models for a better comprehension of the interactions between NPs and tumor components that affect tumor drug delivery. MCTS is particularly suitable for the high-throughput screening of new nanodrugs. [Mh] Termos MeSH primário: Sistemas de Liberação de Medicamentos/métodos Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais/métodos Nanomedicina/métodos Neoplasias/tratamento farmacológico Esferoides Celulares [Mh] Termos MeSH secundário: Animais Antineoplásicos/administração & dosagem Antineoplásicos/farmacocinética Portadores de Fármacos/administração & dosagem Portadores de Fármacos/uso terapêutico Matriz Extracelular/efeitos dos fármacos Seres Humanos Nanopartículas/administração & dosagem Esferoides Celulares/química Esferoides Celulares/efeitos dos fármacos Esferoides Celulares/patologia [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE; REVIEW [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Drug Carriers) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180305 [Lr] Data última revisão: 180305 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 171130 [St] Status: MEDLINE [do] DOI: 10.2147/IJN.S146927

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[PMID]: 29358147 [Au] Autor: Long L; Luo Y; Hou ZJ; Ma HJ; Long ZJ; Tu ZC; Huang LJ; Liu Q; Lu G [Ad] Endereço: Institute of Medicinal Chemistry, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, PR China. [Ti] Título: Synthesis and biological evaluation of aurora kinases inhibitors based on N-trisubstituted pyrimidine scaffold. [So] Source: Eur J Med Chem;145:805-812, 2018 Feb 10. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: The inhibition of the members of aurora kinase family using ATP-competitive small molecules is an effective method for anticancer therapeutics. Based on our previous work, we synthesized 12 new N-trisubstituted pyrimidine derivatives and evaluated their biological activities and stabilities. Among them, compound 11j showed the best inhibition against aurora A kinase (IC = 7.1 nM), human leukemia cell line U937 (IC = 12.2 nM) and the growth of U937 xenograft tumors in vivo. By the flow cytometry and immunofluorescence analysis of U937, we found that compound 11j can induced polyploidy formation including (4N, 8N and 16N) and induce defects in both chromosome alignment and spindle formation. Furthermore, compound 11j exhibited good chemical, physical, and thermal stabilities. All these results suggested that 11j is a promising lead compound for further development of anticancer drugs. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia Pirimidinas/farmacologia [Mh] Termos MeSH secundário: Animais Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Aurora Quinase A/antagonistas & inibidores Aurora Quinase A/metabolismo Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Seres Humanos Camundongos Camundongos Nus Estrutura Molecular Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico Neoplasias Experimentais/patologia Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química Inibidores de Proteínas Quinases/química Pirimidinas/síntese química Pirimidinas/química Relação Estrutura-Atividade Células U937 [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Protein Kinase Inhibitors); 0 (Pyrimidines); EC 2.7.11.1 (Aurora Kinase A) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180302 [Lr] Data última revisão: 180302 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180124 [St] Status: MEDLINE

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[PMID]: 29339252 [Au] Autor: Richy N; Sarraf D; Maréchal X; Janmamode N; Le Guével R; Genin E; Reboud-Ravaux M; Vidal J [Ad] Endereço: Université Rennes 1, Institut des Sciences Chimiques de Rennes, CNRS UMR 6226, Bâtiment 10A, Campus de Beaulieu, 35042 Rennes, Cedex, France. [Ti] Título: Structure-based design of human immuno- and constitutive proteasomes inhibitors. [So] Source: Eur J Med Chem;145:570-587, 2018 Feb 10. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: Starting from the X-ray structure of our previous tripeptidic linear mimics of TMC-95A in complex with yeast 20S proteasome, we introduced new structural features to induce a differential inhibition between human constitutive and immunoproteasome 20S particles. Libraries of 24 tripeptidic and 6 dipeptidic derivatives were synthesized. The optimized preparation of 3-hydroxyoxindolyl alanine residues from tryptophan and their incorporation in peptides were described. Several potent inhibitors of human constitutive proteasome and immunoproteasome acting at the nanomolar level (IC = 7.1 nM against the chymotrypsin-like activity for the best inhibitor) were obtained. A cytotoxic effect at the submicromolar level was observed against 6 human cancer cell lines. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Desenho de Drogas Complexo de Endopeptidases do Proteassoma/metabolismo Inibidores de Proteassoma/farmacologia [Mh] Termos MeSH secundário: Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Linhagem Celular Tumoral Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Fibroblastos/efeitos dos fármacos Seres Humanos Estrutura Molecular Inibidores de Proteassoma/síntese química Inibidores de Proteassoma/química Relação Estrutura-Atividade [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Proteasome Inhibitors); EC 3.4.25.1 (Proteasome Endopeptidase Complex) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180302 [Lr] Data última revisão: 180302 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180118 [St] Status: MEDLINE

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[PMID]: 29339250 [Au] Autor: Wei Q; Ning JY; Dai X; Gao YD; Su L; Zhao BX; Miao JY [Ad] Endereço: Shandong Provincial Key Laboratory of Animal Cells and Developmental Biology, School of Life Science, Shandong University, Jinan, 250100, PR China. [Ti] Título: Discovery of novel HSP90 inhibitors that induced apoptosis and impaired autophagic flux in A549 lung cancer cells. [So] Source: Eur J Med Chem;145:551-558, 2018 Feb 10. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: Heat shock protein 90 (HSP90) inhibition has aroused increasing enthusiasm in antitumor strategies in recent years. According to our previous studies, we synthesized a series of coumarin pyrazoline compounds HCP1-HCP6 that might be HSP90 inhibitors. Interactions between HCP1-HCP6 and HSP90 were examined and antitumor activities of them were investigated in A549 lung cancer cells. Results showed that all the six derivatives could interact with HSP90, in which HCP1 exhibited the best binding ability and inhibited the activity of HSP90. Meanwhile, HCP1-HCP6 reduced the cell viability of A549 cells and HCP1 possessed the lowest IC value. Above all HCP1 exerted better HSP90 inhibitory and anticancer effects than our initially identified HSP90 inhibitor DPB. As to the underlying mechanism, HCP1-HCP6 not only induced apoptosis as DPB but also blocked autophagic flux in A549 cells. Therefore, we discovered a novel HSP90 inhibitor HCP1 that had better biological activity and provided us a useful tool to explore the underlying mechanism of lung cancer therapy. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Apoptose/efeitos dos fármacos Cumarínicos/farmacologia Descoberta de Drogas Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores Pirazóis/farmacologia [Mh] Termos MeSH secundário: Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Cumarínicos/síntese química Cumarínicos/química Cristalografia por Raios X Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Seres Humanos Modelos Moleculares Estrutura Molecular Pirazóis/síntese química Pirazóis/química Relação Estrutura-Atividade Células Tumorais Cultivadas [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Coumarins); 0 (HSP90 Heat-Shock Proteins); 0 (Pyrazoles); A4VZ22K1WT (coumarin) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180302 [Lr] Data última revisão: 180302 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180118 [St] Status: MEDLINE

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[PMID]: 29335205 [Au] Autor: Chen X; Huan X; Liu Q; Wang Y; He Q; Tan C; Chen Y; Ding J; Xu Y; Miao Z; Yang C [Ad] Endereço: Synthetic Organic & Medicinal Chemistry Laboratory, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China; University of Chinese Academy of Sciences, No. 19A Yuquan Road, Beijing 100049, China. [Ti] Título: Design and synthesis of 2-(4,5,6,7-tetrahydrothienopyridin-2-yl)-benzoimidazole carboxamides as novel orally efficacious Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors. [So] Source: Eur J Med Chem;145:389-403, 2018 Feb 10. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: The nuclear protein poly(ADP-ribose) polymerases-1/2 (PARP-1/2) are involved in DNA repair damaged by endogenous or exogenous process. And PARP-1/2 inhibitors have been proved to be clinically efficacious for DNA repair deficient tumors in the past decade. We have developed a series of 4,5,6,7-tetrahydrothienopyridin-2-yl benzimidazole carboxamides as novel and potent PARP-1/2 inhibitors. The best compound resulted from this series is compound 27 which displays excellent PARP-1 and PARP-2 inhibitory activity with IC of 18 nM and 42 nM, respectively. Furthermore, it can selectively kill BRCA2 deficient V-C8 cells with a CC of 920 nM. In the MDA-MB-436 (BRCA-1 mutant) xenograft model, this compound was well tolerated and showed single-agent activity. Based on the results above, compound 27 has been selected as a lead candidate targeting PARP-1/2 and its preclinical characterization is also underway. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Benzimidazóis/farmacologia Desenho de Drogas Inibidores de Poli(ADP-Ribose) Polimerases/farmacologia Poli(ADP-Ribose) Polimerases/metabolismo [Mh] Termos MeSH secundário: Administração Oral Animais Antineoplásicos/administração & dosagem Antineoplásicos/química Benzimidazóis/administração & dosagem Benzimidazóis/química Peso Corporal/efeitos dos fármacos Linhagem Celular Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Cricetulus Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Seres Humanos Camundongos Modelos Moleculares Estrutura Molecular Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico Neoplasias Experimentais/patologia Inibidores de Poli(ADP-Ribose) Polimerases/administração & dosagem Inibidores de Poli(ADP-Ribose) Polimerases/química Relação Estrutura-Atividade Termodinâmica [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Benzimidazoles); 0 (Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors); EC 2.4.2.30 (Poly(ADP-ribose) Polymerases) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180302 [Lr] Data última revisão: 180302 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180117 [St] Status: MEDLINE

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[PMID]: 29335212 [Au] Autor: Gupta N; Qayum A; Raina A; Shankar R; Gairola S; Singh S; Sangwan PL [Ad] Endereço: Bioorganic Chemistry Division, CSIR-Indian Institute of Integrative Medicine, Jammu, 180001, India. [Ti] Título: Synthesis and biological evaluation of novel bavachinin analogs as anticancer agents. [So] Source: Eur J Med Chem;145:511-523, 2018 Feb 10. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: A library of 28 analogs of bavachinin including aliphatic and aromatic ethers, epoxide, chalcone, oxime, semicarbazide, oxime ether and triazole derivatives have been synthesized and evaluated for cytotoxicity against four different human cancer cell lines. Bio-evaluation studies exhibited better cytotoxic profile for many analogs compare to bavachinin. Best results were observed for a 1,2,3-triazole analog (17i) with IC values 7.72, 16.08, 7.13 and 11.67 µM against lung (A549), prostate (PC-3), colon (HCT-116) and breast (MCF-7) cancer cell lines respectively. This analog showed three and four fold improvement in cytotoxicity against HCT-116 and A549 cell lines than parent molecule (1). Structure activity relationship (SAR) study for all synthesized analogs was carried out. Further, mechanistic study of the lead molecule (17i) revealed that it inhibits colony formation and in vitro migration of human colon cancer cells (HCT-116). Also, it induced the morphological changes and mediated the apoptotic cell death of HCT-116 cells with perturbance in mitochondrial membrane potential (MMP) and PARP cleavage. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Flavonoides/farmacologia [Mh] Termos MeSH secundário: Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Movimento Celular/efeitos dos fármacos Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Flavonoides/síntese química Flavonoides/química Seres Humanos Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos dos fármacos Estrutura Molecular Relação Estrutura-Atividade Células Tumorais Cultivadas [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Flavonoids); 19879-30-2 (bavachinin) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180302 [Lr] Data última revisão: 180302 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180117 [St] Status: MEDLINE

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[PMID]: 29335211 [Au] Autor: Li PH; Jiang H; Zhang WJ; Li YL; Zhao MC; Zhou W; Zhang LY; Tang YD; Dong CZ; Huang ZS; Chen HX; Du ZY [Ad] Endereço: Institute of Natural Medicine & Green Chemistry, School of Chemical Engineering and Light Industry, Guandong University of Technology, Guangzhou, 510006, China. [Ti] Título: Synthesis of carbazole derivatives containing chalcone analogs as non-intercalative topoisomerase II catalytic inhibitors and apoptosis inducers. [So] Source: Eur J Med Chem;145:498-510, 2018 Feb 10. [Is] ISSN: 1768-3254 [Cp] País de publicação: France [La] Idioma: eng [Ab] Resumo: Novel topoisomerase II (Topo II) inhibitors have gained considerable interest for the development of anticancer agents. In this study, a series of carbazole derivatives containing chalcone analogs (CDCAs) were synthesized and investigated for their Topo II inhibition and cytotoxic activities. The results from Topo II mediated DNA relaxation assay showed that CDCAs could significantly inhibit the activity of Topo II, and the structure-activity relationship indicated the halogen substituent in phenyl ring play an important role in the activity. Further mechanism studies revealed that CDCAs function as non-intercalative Topo II catalytic inhibitors. Moreover, some CDCAs showed micromolar cytotoxic activities. The most potent compound 3h exhibited notable growth inhibition against four human cancer cell lines. Flow cytometric analysis revealed that compounds 3d and 3h arrested the HL-60 cells in sub G1 phase by induction of apoptosis. It was further confirmed by Annexin-V-FITC binding assay. Western blot analysis revealed that compound 3h induces apoptosis likely through the activation of caspase proteins. [Mh] Termos MeSH primário: Antineoplásicos/farmacologia Apoptose/efeitos dos fármacos Carbazóis/farmacologia Chalcona/farmacologia DNA Topoisomerases Tipo II/metabolismo Inibidores da Topoisomerase II/farmacologia [Mh] Termos MeSH secundário: Antineoplásicos/síntese química Antineoplásicos/química Biocatálise Carbazóis/síntese química Carbazóis/química Pontos de Checagem do Ciclo Celular/efeitos dos fármacos Proliferação Celular/efeitos dos fármacos Chalcona/química Clivagem do DNA/efeitos dos fármacos Relação Dose-Resposta a Droga Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais Células HL-60 Seres Humanos Estrutura Molecular Plasmídeos Relação Estrutura-Atividade Inibidores da Topoisomerase II/síntese química Inibidores da Topoisomerase II/química [Pt] Tipo de publicação: JOURNAL ARTICLE [Nm] Nome de substância: 0 (Antineoplastic Agents); 0 (Carbazoles); 0 (Topoisomerase II Inhibitors); 0P2197HHHN (carbazole); 5S5A2Q39HX (Chalcone); EC 5.99.1.3 (DNA Topoisomerases, Type II) [Em] Mês de entrada: 1803 [Cu] Atualização por classe: 180302 [Lr] Data última revisão: 180302 [Sb] Subgrupo de revista: IM [Da] Data de entrada para processamento: 180117 [St] Status: MEDLINE

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