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Pesquisa : G02.111.570.820.709.275.750.500.290 [Categoria DeCS]
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[Au] Autor:Hong SK; Kim KH; Song EJ; Kim EE
[Ad] Endereço:Biomedical Research Institute, Korea Institute of Science and Technology, Seongbuk-gu Hwarang-ro 14-gil 5, Seoul 02792, Republic of Korea.
[Ti] Título:Structural Basis for the Interaction between the IUS-SPRY Domain of RanBPM and DDX-4 in Germ Cell Development.
[So] Source:J Mol Biol;428(21):4330-4344, 2016 Oct 23.
[Is] ISSN:1089-8638
[Cp] País de publicação:England
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:RanBPM and RanBP10 are non-canonical members of the Ran binding protein family that lack the Ran binding domain and do not associate with Ran GTPase in vivo. Rather, they have been shown to be scaffolding proteins that are important for a variety of cellular processes, and both of these proteins contain a SPRY domain, which has been implicated in mediating protein-protein interactions with a variety of targets including the DEAD-box containing ATP-dependent RNA helicase (DDX-4). In this study, we have determined the crystal structures of the SPIa and the ryanodine receptor domain and of approximately 70 upstream residues (immediate upstream to SPRY motif) of both RanBPM and RanBP10. They are almost identical, composed of a ß-sandwich fold with a set of two helices on each side located at the edge of the sheets. A unique shallow binding surface is formed by highly conserved loops on the surface of the ß-sheet with two aspartates on one end, a positive patch on the opposite end, and a tryptophan lining at the bottom of the surface. The 20-mer peptide (residues 228-247) of human DDX-4, an ATP-dependent RNA helicase known to regulate germ cell development, binds to this surface with a K of ~13µM. The crystal structure of the peptide complex and the mutagenesis studies elucidate how RanBPM can recognize its interaction partners to function in gametogenesis.
[Mh] Termos MeSH primário: Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/química
Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo
Domínio B30.2-SPRY
Proteínas do Citoesqueleto/química
Proteínas do Citoesqueleto/metabolismo
RNA Helicases DEAD-box/metabolismo
Proteínas Nucleares/química
Proteínas Nucleares/metabolismo
[Mh] Termos MeSH secundário: Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética
Cristalografia por Raios X
Proteínas do Citoesqueleto/genética
Células Germinativas/fisiologia
Fatores de Troca do Nucleotídeo Guanina/química
Fatores de Troca do Nucleotídeo Guanina/genética
Fatores de Troca do Nucleotídeo Guanina/metabolismo
Seres Humanos
Proteínas Associadas aos Microtúbulos/química
Proteínas Associadas aos Microtúbulos/genética
Proteínas Associadas aos Microtúbulos/metabolismo
Modelos Moleculares
Proteínas Nucleares/genética
Ligação Proteica
Conformação Proteica
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Adaptor Proteins, Signal Transducing); 0 (Cytoskeletal Proteins); 0 (Guanine Nucleotide Exchange Factors); 0 (Microtubule-Associated Proteins); 0 (Nuclear Proteins); 0 (RANBP10 protein, human); 0 (Ran binding protein 9); EC 3.6.1.- (DDX4 protein, human); EC (DEAD-box RNA Helicases)
[Em] Mês de entrada:1706
[Cu] Atualização por classe:170619
[Lr] Data última revisão:
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160914
[St] Status:MEDLINE

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[Au] Autor:Harjani JR; Yap BK; Leung EW; Lucke A; Nicholson SE; Scanlon MJ; Chalmers DK; Thompson PE; Norton RS; Baell JB
[Ad] Endereço:Medicinal Chemistry, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University , Parkville, Victoria 3052, Australia.
[Ti] Título:Design, Synthesis, and Characterization of Cyclic Peptidomimetics of the Inducible Nitric Oxide Synthase Binding Epitope That Disrupt the Protein-Protein Interaction Involving SPRY Domain-Containing Suppressor of Cytokine Signaling Box Protein (SPSB) 2 and Inducible Nitric Oxide Synthase.
[So] Source:J Med Chem;59(12):5799-809, 2016 Jun 23.
[Is] ISSN:1520-4804
[Cp] País de publicação:United States
[La] Idioma:eng
[Ab] Resumo:SPRY domain-containing suppressor of cytokine signaling box protein (SPSB) 2-deficient macrophages have been found to exhibit prolonged expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and enhanced killing of persistent pathogens, suggesting that inhibitors of the SPSB2-iNOS interaction have potential as novel anti-infectives. In this study, we describe the design, synthesis, and characterization of cyclic peptidomimetic inhibitors of the SPSB2-iNOS interaction constrained by organic linkers to improve stability and druggability. SPR, ITC, and (19)F NMR analyses revealed that the most potent cyclic peptidomimetic bound to the iNOS binding site of SPSB2 with low nanomolar affinity (KD 29 nM), a 10-fold improvement over that of the linear peptide DINNN (KD 318 nM), and showed strong inhibition of SPSB2-iNOS interaction in macrophage cell lysates. This study exemplifies a novel approach to cyclize a Type II ß-turn linear peptide and provides a foundation for future development of this group of inhibitors as new anti-infectives.
[Mh] Termos MeSH primário: Domínio B30.2-SPRY/efeitos dos fármacos
Desenho de Drogas
Óxido Nítrico Sintase Tipo II/antagonistas & inibidores
Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocinas/antagonistas & inibidores
[Mh] Termos MeSH secundário: Animais
Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos
Macrófagos/efeitos dos fármacos
Modelos Moleculares
Conformação Molecular
Simulação de Dinâmica Molecular
Óxido Nítrico Sintase Tipo II/metabolismo
Peptídeos/síntese química
Peptidomiméticos/síntese química
Ligação Proteica/efeitos dos fármacos
Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocinas/metabolismo
[Pt] Tipo de publicação:JOURNAL ARTICLE
[Nm] Nome de substância:
0 (Peptides); 0 (Peptidomimetics); 0 (Suppressor of Cytokine Signaling Proteins); EC (Nitric Oxide Synthase Type II)
[Em] Mês de entrada:1706
[Cu] Atualização por classe:170609
[Lr] Data última revisão:
[Sb] Subgrupo de revista:IM
[Da] Data de entrada para processamento:160524
[St] Status:MEDLINE
[do] DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00386

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